瑞芬太尼不同停藥方式防治痛覺過敏的臨床研究

廖軍華+陳鄧+李躍兵

[摘要] 目的 觀察瑞芬太尼（REM）術畢不同停藥方式防治痛覺過敏（OIH）的效果。 方法 選擇160例ASA Ⅰ～Ⅱ級擇期行腹腔鏡婦科手術患者采用全憑靜脈麻醉，根據術畢REM的用法將患者分為4組（每組40例）：LT組（立即停止REM）、JS組（減慢停止REM）、LQ組（曲馬多+立即停止REM）及JQ組（曲馬多+減慢停止REM）。分別記錄4組患者呼吸恢復時間、睜眼時間、拔管時間及拔管即時的平均動脈壓（MAP）和心率（HR）；并觀察4組在拔管即時（T0）、拔管后10 min（T1）、30 min（T2）、1 h（T3）、2 h（T4）、4 h（T5）各時點的WHO疼痛評分，記錄4組患者在術畢拔除氣管導管至出PACU室的蘇醒期躁動RS評分。 結果 JQ、LQ兩組患者的術畢呼吸恢復、睜眼及拔管時間長于LT、JS兩組（P<0.05或P<0.01）；但拔管時血流動力學相對平穩，JQ、LQ兩組的HR與MAP明顯低于LT、JS兩組（P<0.01），且JQ組低于LQ組（P<0.01）；4組中T0～T4時點WHO疼痛評分與蘇醒期躁動RS評分均有顯著性差異（P<0.01），WHO與RS的評分均逐漸減少（JQ組

[關鍵詞] 瑞芬太尼；痛覺過敏；曲馬多；聯合用藥；停藥方式

[中圖分類號] R614 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）28-0121-04

瑞芬太尼（remifentanil，REM）是21世紀新型的阿片μ型受體激動劑，是一種超短效的阿片類鎮痛藥，可控性強，并且有長期輸注體內無蓄積的特點，被廣泛應用于各種患者的麻醉[1，2]。它的缺點也同樣突出，即停藥后出現痛覺過敏（opioid induced hyperlgesia，OIH）的現象[3]。患者因疼痛可引起交感-腎上腺素能神經興奮發生應激反應，導致麻醉蘇醒時血壓升高、心率增快及顱內壓升高等心血管反應，影響麻醉蘇醒質量和患者安全。本研究通過術畢時采用REM減速停藥聯合曲馬多防治OIH的觀察，為臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1臨床資料

本研究經本院倫理學委員會批準，患者均知情同意并簽署知情同意書。160例全憑靜脈麻醉下行腹腔鏡婦科手術患者，ASA Ⅰ～Ⅱ級，隨機分為4組：LT組（立即停止REM）、JS組（減慢停止REM）、LQ組（曲馬多+立即停止REM）、JQ組（曲馬多+減慢停止REM），每組各40例。四組患者在年齡、體重、術中REM用量及手術時間等一般資料無統計學差異（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 麻醉方法

1.2.1 麻醉誘導 使用咪達唑侖（江蘇恩華藥業股份有限公司，規格：2 mL∶10 mg，國藥準字H10980025）0.04 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，規格：1 mL∶50 μg，國藥準字H20054171）（3～5）μg/kg、異丙酚（廣東嘉博制藥有限公司，規格：10 mL∶100 mg，國藥準字H20051843）1～2 mg/kg、羅庫溴胺（浙江仙琚制藥股份有限公司，規格：5 mL∶50 mg，國藥準字H20093186）0.6～1.0 mg/kg。

1.2.2 麻醉維持 術中使用異丙酚4～6 mg/（kg·h）、REM（宜昌人福藥業有限責任公司，規格：1支：1 mg，國藥準字H20030197）0.1～0.2 μg/（kg·min）、阿曲庫胺（上海恒瑞醫藥有限公司，規格：1支：50mg，國藥準字H20061298）5～10 μg/（kg·min）靜脈微泵維持，根據心率、血壓等參數調節上述藥物合適用量。

1.2.3 術畢停藥 手術結束前20 min停阿曲庫胺，術畢前10 min停異丙酚。LT組：術畢時立即停止REM微泵輸注。JS組：術畢前10 min將REM減至0.05 μg/（kg·min）、前5 min再減至0.03 μg/（kg·min）至術畢。LQ組：術畢前30 min靜脈注射曲馬多（石藥集團歐意藥業有限公司，規格：2 mL∶0.1 g，國藥準字H10800001）2 mg/kg，余同LT組。JQ組：術畢前30 min靜脈注射曲馬多2 mg/kg，余同JS組。

1.2.4 術畢 用純氧維持通氣直至自主呼吸恢復，必要時用阿托品、新斯的明拮抗肌松劑。

1.3 評價指標

（1）記錄四組患者呼吸恢復、睜眼與拔管等蘇醒過程的時間及拔管即時的心率（HR）與平均動脈壓（MAP）。（2）記錄四組患者在拔管即時（T0）、拔管后10 min（T1）、30 min（T2）、1 h（T3）、2 h（T4）、4 h（T5）各時點的WHO疼痛評分（WHO疼痛分級標準[4]：0級：無痛；1級：輕度疼痛，平臥位無疼痛，翻身咳嗽有疼痛感但不嚴重，可忍受，睡眠不受影響；2級：中度疼痛，靜臥時痛，翻身咳嗽時加劇，不能忍受，睡眠受干擾，要求用鎮痛藥；3級：重度疼痛，靜臥時疼痛劇烈，不能忍受，睡眠嚴重受干擾，需要鎮痛藥）。（3）觀察四組患者術畢拔除氣管導管至出PACU室的蘇醒期躁動評分（restlessness score，RS）情況（RS分級[5]：0分：安靜合作，無躁動及呻吟；1分：輕度躁動及間斷呻吟；2分：中度躁動，吸痰等刺激時有躁動，不吸痰時有掙扎，但不劇烈不需要醫護人員制動；3分：重度躁動，為劇烈掙扎，需要醫護人員制動）。

1.4 統計學分析

所有數據采用IBM SPSS19.0統計學軟件處理。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組內和組間比較采用單因素方差分析（One-Way ANOVA）；計數資料采用多個獨立樣本非參數檢驗（Kruskal-Wallis）。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1四組呼吸恢復時間、睜眼時間、拔管時間及拔管即時HR與MAP比較

見表2、封三圖5。四組患者的呼吸恢復時間、睜眼時間及拔管時間差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01）：JQ、LQ兩組術畢患者呼吸恢復、睜眼及拔管時間長于LT、JS兩組（P<0.05或P<0.01），JQ組呼吸恢復、睜眼時間與LQ組差異無統計學意義，但拔管時間長于LQ組（P<0.05），具體表現在呼吸恢復、睜眼與拔管時間呈上升趨勢：JQ組>LQ組>JS組>LT組。

四組患者拔管即時的HR與MAP差異有高度統計學意義（P<0.01）：JQ、LQ兩組拔管即時HR與MAP明顯低于LT、JS兩組（P<0.05或P<0.01），且JQ組又明顯低于LQ組（P<0.01），拔管即時HR與MAP值呈下降趨勢：JQ組

2.2四組不同時點WHO疼痛分級評分比較

見表3、封三圖6。T0～T4時點WHO疼痛分級評分四組之間存在統計學差異（P<0.01）：具體表現在WHO疼痛分級均值呈下降趨勢：JQ組0.05），但JQ組與其他三組比較差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3四組蘇醒期躁動RS評分比較

見表4、封三圖7。四組在蘇醒期躁動RS評分有顯著性差異（χ2=37.287，P=0.000<0.01），根據Mean Rank進一步推斷，以JQ組出現躁動最低，LT組最高，其次序為：JQ組

3 討論

REM為最新的超短效阿片類藥，因其結構中含有獨特的酯鍵而容易被血管和組織中的非特異性酯酶代謝降解，并且分布容積小、起效快、消除快、不影響術后蘇醒，而且代謝不受肝腎功能的影響，已被廣泛應用于臨床[6]。但臨床上常見到停止注射瑞芬太尼后，患者在拔管期間發生躁動，拔管后疼痛難忍，實際上這些患者可能發生了REM停藥后出現的OIH現象，進而造成蘇醒期躁動及隨之發生的各種不利影響[7]。

REM停藥后產生OIH的機制目前尚無完善系統的理論體系。Cabanero等[8]研究發現REM術后OIH與其濃度突然下降引起的中樞過敏化有關；同樣也有研究表明[9-12]，REM停藥后的劇烈疼痛與其體內血藥濃度迅速消退有關。Dirks等[13]研究發現REM術后OIH與脊髓角神經元的敏感化有關，認為中樞敏感化對OIH的發生起著重要作用。

Engelhard等[14]研究證明，REM代謝在各年齡組中藥物的有效生物半衰期為3～10 min，終末半衰期為10～20 min，并與給藥劑量、持續時間無關。所以本研究中JS組在術畢前10 min開始緩慢減少REM輸注速度。根據徐磊等[15]文獻報道，REM全憑靜脈麻醉術畢后以0.01 μg/（kg·min）、0.03 μg/（kg·min）及0.05 μg/（kg·min）持續泵注在圍拔管期可有效抑制心血管反應及蘇醒期躁動，但0.05 μg/ （kg·min）可能導致麻醉恢復延遲，所以本研究JS、JQ兩組術畢前10 min減至0.05 μg/（kg·min）、前5 min再減至0.03 μg/（kg·min）至術畢。

曲馬多是一種人工合成的非阿片類鎮痛藥，它能與阿片類受體結合產生鎮痛作用，還能抑制中樞神經系統對去甲腎上腺素（NE）和5羥色胺（5-HT）的再攝取，從而抑制傳入神經末梢P物質的釋放，5-HT也通過脊髓的特異受體減弱機體對傷害刺激的感受，提高痛閾[16，17]。曲馬多首次劑量使用起效時間9.2 min，達到作用的高峰時間為30 min[18]，常用劑量用藥不增加呼吸循環不良反應，其使用單次2 mg/kg靜注的治療劑量不增加呼吸、循環的不良反應[19]。因此，本實驗中LQ組、JQ組均在術畢前30 min靜脈注射曲馬多2 mg/kg，未見明顯不良反應。

腹腔鏡婦科手術相對創傷小，手術后疼痛程度不高，而REM與丙泊酚快通道麻醉適應此類手術的麻醉要求，在臨床上使用廣泛。本研究中，LT組患者出現拔管后傷口疼痛難忍、蘇醒期躁動及血流動力學變化，說明該組患者出現了OIH，與相關研究[20-22]相同。JQ、LQ兩組術后疼痛及蘇醒期躁動評分優于JS、LT兩組，且JQ組又優于LQ組，說明REM聯合曲馬多的協同作用使得JQ、LQ兩組能有效抑制OIH、減少躁動發生，而REM減速停藥聯合曲馬多的效果更滿意。

本研究組中，JQ組拔管即時HR與MAP明顯低于其他三組，術畢患者呼吸恢復、睜眼及拔管時間長于LT及JS組，但呼吸恢復、睜眼時間與LQ組無明顯差異（拔管時間長于LQ組），表明JQ組患者在拔管時的血流動力學穩定、心血管反應明顯降低，且幾乎不影響患者的蘇醒過程。

綜上所述，全憑靜脈麻醉下，術畢前使用REM減速停藥聯合曲馬多等鎮痛藥可使患者蘇醒過程適時、平穩，能有效減少術后疼痛、躁動，是圍術期防治REM停藥后OIH的有效方法。

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（收稿日期：2016-08-08）