229例老年食管鱗癌根治性放療對比同期放化療療效和預后因素分析*

羅何三，許鴻鷂，李憶璇，吳盛喜，黃河澄，林連興

(廣東省汕頭市中心醫院腫瘤放療科 515031)

229例老年食管鱗癌根治性放療對比同期放化療療效和預后因素分析*

羅何三，許鴻鷂，李憶璇，吳盛喜，黃河澄，林連興

(廣東省汕頭市中心醫院腫瘤放療科 515031)

目的 分析比較老年食管癌放療與同期放化療療效以及影響預后的因素。方法 回顧性分析2009年1月至2013年12月該院接受放療和同期放化療的老年食管癌患者229例，用Kaplan-Meier法計算生存率和局控率，比較兩組患者近期療效和遠期療效的差別，并采用COX單因素和多因素分析方法分析影響患者預后的因素。結果 全組中位隨訪時間為15.3個月，單純放療組和同期放化療組CR 35.6%和45.8%，PR 61.0%和53.0%，SD 2.7%和0，PD 0.7%和1.2%，兩組近期療效比較差異無統計學意義(P=0.211)；單純放療組1、2、3年的局控率分別是82.8%、60.5%、52.7%，而同期放化療組1、2、3年的局控率89.5%、85.4%、80.9%，兩組差異有統計學意義(P=0.009)；單純放療組1、2、3年生存率分別為66.4%、29.5%、17.1%，同期放化療組1、2、3年生存率分別為65.9%、40.3%、30.8%，兩組生存率差異無統計學意義(P=0.071)。單因素分析顯示T、N分期，臨床分期以及放療劑量(<60 Gy，60～66 Gy，>66 Gy)與患者預后關系密切，COX多因素分析顯示，T、N分期和放療劑量是影響患者預后的獨立預后因素。結論 在老年食管癌中，同期放化療可改善局部控制率，但未能顯著改善遠期生存，T、N分期和放療劑量是影響老年食管癌預后的獨立因素。

食管腫瘤；放射療法；藥物療法；多因素分析；老年人

食管癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發病率居惡性腫瘤第8位[1]。我國是世界上食管癌發病率和病死率最高的國家之一，食管癌在我國的分布遍及十余個省市，而潮汕地區是食管癌高發區。在潮汕地區，食管癌發病率占惡性腫瘤發病的 52.02%，居各種惡性腫瘤發病率首位，嚴重威脅著潮汕人民的身體健康[2]。手術治療是食管癌主要的治療方法，然而很多患者確診時已屬局部晚期，無手術治療機會；而且手術治療創傷大，對患者身體耐受力要求高，對于老年食管癌患者，大多數已失去手術治療機會，因此，根治性放療或放化療成為老年食管癌患者最主要的治療手段[3]。那么，對于老年食管癌患者，同期放化療相對比于單純放療，是否能帶來更好的療效和生存獲益呢？本研究回顧性分析229例進行單純放療、同期放化療和輔助化療的老年食管癌患者的療效和影響預后的因素，為臨床上制定老年食管癌最佳的放化療治療模式提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 搜集2009年1月至2013年12月本院初治的經病理確診為食管鱗癌患者的臨床治療，選擇所有首程根治性放療(單純放療組)和放化療(同期放化療組)的老年食管癌患者。其中男150例，女79例，平均年齡73.45歲(66～95歲)。患者一般治療見表1。所有患者臨床分期根據中國非手術治療食管癌臨床分期專家小組2009年制定的《非手術治療食管癌的臨床分期標準(草案)》[4]。病變位于頸段的8例，胸上段的33例，胸中段的144例，胸下段的34例，多病灶的10例，病灶跨段者以腫瘤中心部位界定。所有患者治療前Kamafsky評分(KPS)≥60分，無合并出血、穿孔，既往無腫瘤病史或影響放化療的疾病。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)]

1.2 放射療法 全組患者均采用三維適形放療，靶區勾畫參照ICRU 62號報告，GTV和GTVnd為CT顯示的腫瘤及淋巴結，參考食管鋇餐及胃鏡結果。CTV在GTV的基礎上前后左右方向各外擴0.5～0.8 cm，上下方向各外擴2.0～3.0 cm。PTV則在CTV的基礎上外擴0.5 cm。原則上CTV只包括原發灶累及淋巴結區域，而不做淋巴結引流區預防照射。靶區外陽性淋巴結予單獨勾畫GTVnd，CTV勾畫該區域淋巴結引流區，上下各外擴1.5～2.0 cm，CTV再外擴0.5 cm為PTV。計劃評估指標為PTV包括在90%等劑量曲線內，肺部照射劑量盡量低，處方劑量根據肺部受照射劑量保證V20≤30 Gy。采用常規分割放療。全組放療劑量(50～78)Gy/(25～39)Fr，中位劑量66 Gy。其中小于60 Gy的44例，60～66 Gy的146例，>66 Gy的39例。

1.3 化學療法 全組病例中共有95例患者于放療期間或放療后使用了化療。其中同期化療83例，化療方案主要為鉑類或多西他賽單藥，少數患者采用了順鉑聯合5-Fu方案化療。輔助化療33例，化療方案為鉑類聯合5-Fu或多西他賽。

1.4 觀察指標和隨訪 觀察并記錄所有患者的治療完成情況，近期療效，1、2、3年的生存率和局控率，治療失敗原因，死亡原因。CR為完全有效，PR為部分有效，NR為無效，總有效率為CR+PR,PD為疾病進展，SD為疾病穩定。放療結束后6個月內原病變部位出現病灶者為局部未控，6個月后局部出現病灶者為腫瘤復發[5]。根據文獻[6]的食管癌放療后近期療效評價標準，于放療結束后1至3個月根據食管造影片評價療效。

1.5 統計學處理 數據采用SPSS 13.0進行分析，應用Kaplan-Meier法計算生存率和局控率，應用Log-Rank法進行單因素預后分析，用COX回歸模型進行多因素預后分析(Enter 篩選法)。檢驗水準α=0.05。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者隨訪和治療情況 隨訪自治療開始之日起截止至2015年10月23日，兩組中位隨訪時間為15.3個月(2.2～80.9個月)。失訪2例，隨訪率為99.1%，隨訪時間滿1年者151例，隨訪滿2年70例，隨訪滿3年的37例。其中單純放療組146例，同期放化療組83例。放療后根據食管鋇餐結果評價療效，CR 90例(39.3%)，PR 133例(58.1%)，NR 6例(2.6%)，CR+PR 97.4%。全組1、2、3、5年生存率分別是66.3%、33.4%、22.2%和11.9%。1、2、3、5年局部控制率分別是85.2%、68.4%、65.1%和44.4%。至隨訪截止日，全部患者中，死亡185例，其中死于疾病進展的168例(復發或未控104例，轉移64例)，死于大出血的7例，死于放療并發癥的5例，其他原因7例(心肌梗死2例，腦梗死3例，車禍1例，窒息1例)。

2.2 近期療效比較 單純放療組CR 52例(35.6%)、PR 89例(61.0%)、SD 4例(2.7%)，PD 1例(0.7%)；而同期放化療組CR 38例(45.8%)，PR 44例(53.0%)，SD 0例，PD 1例(1.2%)，兩組近期療效比較差異無統計學意義(χ2=4.405，P=0.211)。

2.3 局控率和生存分析 單純放療組1、2、3年的局控率分別是82.8%、60.5%、52.7%，而同期放化療組1、2、3年的局控率89.5%、85.4%、80.9%，同期放化療組優于單純放療組，兩組差異有統計學意義(χ2=6.924，P=0.009)。單純放療組1、2、3年生存率分別為66.4%、29.5%、17.1%，而同期放化療組1、2、3年生存率分別為65.9%、40.3%、30.8%，同期放化療組相對比單純放療組，未見明顯生存獲益，兩組差異無統計學意義(χ2=3.254，P=0.071)。

2.4 預后因素分析 單因素分析顯示T、N分期、臨床分期以及放療劑量(<60 Gy，60～66 Gy，>66 Gy)與患者預后關系密切，可能是影響預后的獨立因子，而性別、部位、是否同期化療、是否輔助化療以及整個過程是否化療等均未見與預后存在密切關系，進一步行COX多因素分析(P<0.1者均納入多因素分析，由于既往有文章報道性別是影響食管癌預后的因素，因此本文在COX多因素分析中亦將其納入)顯示，T、N分期和放療劑量是影響患者預后的獨立預后因素。見表2。

表2 預后因素單因素和多因素分析

續表2 預后因素單因素和多因素分析

3 討 論

手術是治療食管癌的主要方法之一，但由于手術創傷大，老年人手術耐受性差，大多數老年患者已失去手術機會，放療或同期放化療成為老年食管癌最主要的治療方式。研究表明，同步放化療可顯著提高食管癌患者的局部控制率，降低遠處轉移率，延長患者的生存時間[7-8]。然而，由于老年人體質弱，耐受性差，同期放化療毒性相對較大，常常可能導致治療中斷，同期放化療是否能帶來生存獲益尚不確定。本研究通過回顧性分析229例老年食管癌患者的療效，比較單純放療和同期放化療的療效，結果發現兩組患者近期療效差異無統計學意義；但同期放化療相對比單純放療，顯著提高了老年食管癌患者的局部控制率和2、3、5年生存率。進一步多因素分析表明，T、N分期和放療劑量是影響老年食管癌患者生存的獨立預后因素。

食管癌單純放療效果較差，李國文等[9]報道了80歲以上老年食管癌接受單純放療，結果5年生存率僅10%。對于老年人，同期化療常常使用低劑量的單藥化療方案，可顯著增強食管癌對射線的敏感性，提高食管癌患者的局控率，降低遠處轉移風險，從而延長生存時間。張偉等[10]報道了低劑量奈達鉑同期放療治療老年食管癌相對比單純放療，可顯著提高近期療效和生存率。楊崢等[11]對中老年食管癌放化療結合與單純放療療效進行比較，同期放化療組對比單純放療組，近期療效、局控率差異無統計學意義；但生存率方面，同期放化療組顯著優于單純放療組(P=0.036)。本研究回顧性分析了229例65歲以上食管癌患者的療效，同期放化療組相對比單純放療組，近期療效差異無統計學意義(P=0.211)，這與前述報道基本一致；但局控率顯著高于單純放療組(P=0.009)，而遠期生存未見明顯差異(P=0.071)，但存在差異的趨勢。隨著生存時間和隨訪時間延長，遠期生存率可能存在明顯差異。因此，同期放化療對于老年食管癌，療效仍然值得期待，但需進行大樣本前瞻性研究進一步證明。

影響食管癌預后的因素很多，臨床TNM分期一致的被認為是影響預后的獨立因素，尤其是N分期。第7版UICC食管癌分期根據轉移淋巴結個數的不同將N分期分為N0～N3可見淋巴結轉移個數對預后的重要意義。同樣的，國內非手術治療食管癌臨床分期專家小組根據淋巴結轉移部位的不同將N分期分為N0～N2[4]。潘丁龍等[12]通過多因素分析發現，N分期是影響食管癌預后的獨立因素。對于T分期，各家報道不一。劉楊等[13]通過單因素和多因素分析發現T、N分期均是影響食管癌預后的獨立因素；而潘丁龍等[12]在單因素和多因素分析時均未發現T分期是影響食管癌預后的獨立因素。本研究鎖定患者人群是65歲以上老年患者，通過單因素和多因素分析發現，T、N分期均是影響食管癌預后的獨立因素(P<0.05)，這與其他沒有特定年齡組的研究結果基本一致。

除了腫瘤的臨床TNM分期，腫瘤的部位也是影響食管癌預后的重要因素[14]。萬鈞等[15]通過3 483例患者的回顧性分析發現，不同部位食管癌患者預后不同，胸上段和頸段食管癌預后優于中下段。潘丁龍等[12]通過210例食管癌的多因素分析同樣證明了腫瘤部位是影響預后的獨立因素，頸段患者預后優于其他部位。劉楊等[13]對191例食管癌患者進行多因素分析則未發現腫瘤部位對預后的影響。本研究針對的是老年食管癌患者，通過多因素分析未發現腫瘤部位對患者預后的影響，這可能是因為老年食管癌以中下段多見，而胸上段和頸段食管癌少見[16]。本研究上段食管癌僅占17.9%，從而導致腫瘤部位對預后影響減弱。

對于放療劑量對食管癌預后的影響一直存在爭議。Minsky等[17]采用PF化療方案的同步放化療，50.4 Gy與64.8 Gy不同放療劑量對食管癌的療效相似，提高放療劑量并沒有增加食管癌局控率和生存率，故歐美地區推薦的食管癌放化療標準放療劑量50.4 Gy。但是目前國內食管癌放化療劑量較多采用60 Gy以上[18-19]，本研究根據放療劑量將患者分成高劑量組(>66 Gy)，中劑量組(60～66 Gy)和低劑量組(<60 Gy)，經過分因素分析發現，放療劑量是影響患者預后的獨立因素。結合生成曲線可知，劑量60 Gy以下組患者生存率明顯不如中高劑量組，這與既往研究存在差異，可能與本研究選擇病例為65 Gy老年人，同期放化療強度不如標準同期放化療有關。而高劑量組生存率并沒有較中劑量組明顯提高，這與既往研究基本一致。因此，認為對于老年食管癌患者，放療劑量60～66 Gy是一個合適的劑量，提高劑量并不能改善患者生存。

綜上所述，在老年食管癌患者中，進行低強度的同期放化療相對單純放療可以提高患者的局控率，對于生存率也有改善的趨勢。多因素分析也表明，對于老年食管癌患者來說，T、N分期仍然是影響預后的重要因素。另外，不同放療劑量也是影響預后的重要因素。而且本研究還表明，60～66 Gy是一個比較合適的劑量。然而，本研究是一項回顧性分析，鎖定的是65歲以上人群，大多合并基礎疾病，病例選擇上受患者體質影響較大，不同組間患者存在較大異質性，因此需要進一步前瞻性研究才能得到較為可靠的結論。

[1]Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2]Su M,Liu M,Tian DP,et al.Temporal trends of esophageal cancer during 1995-2004 in Nanao Island,an extremely high-risk area in China[J].Eur J Epidemiol,2007,22(1):43-48.

[3]Zingg U,Divalentino D,McQuinn A,et al.Outcome for esophageal cancer following treatment with chemotherapy and radiotherapy but not esophagectomy:Nonsurgical treatment of esophageal cancer[J].Clin Exp Gastroenterol,2009,2:75-83.

[4]中國非手術治療食管癌臨床分期專家小組.非手術治療食管癌的臨床分期標準(草案)[J].中華放射腫瘤學雜志,2010,19(3):179.

[5]萬鈞.食管癌放療后復發的再治療[M].2版.北京:原子能出版社,2006:157.

[6]肖澤芬.食管癌[M].3版.北京:中國協和醫科大學出版社,2002:610.

[7]YamashitaH,OkumaK,SetoY,etal.Aretrospectivecomparisonofclinicaloutcomesandqualityoflifemeasuresbetweendefinitivechemoradiationalone and radical surgery for clinical stage Ⅱ-Ⅲ esophageal carcinoma[J].J Surg Oncol,2009,100(6):435-441.

[8]Orditura M,Galizia G,Napolitano V,et al.Weekly chemotherapy with cisplatin and paclitaxel and concurrent radiation therapy as preoperative treatment in locally advanced esophageal cancer:a phase Ⅱ study[J].Cancer Invest,2010,28(8):820-827.

[9]李國文，郭躍信.80歲以上老年人食管癌的放射治療[J].中華老年醫學雜志,2007,26(3):202-203.

[10]張偉，管巒，殷海濤，等.放療與低劑量奈達鉑化療聯合治療老年食管癌40例臨床觀察[J].山東醫藥,2015,55(7):75-77.

[11]楊崢，王旸，余杰，等.老年食管癌特征及放化療結合與單純放療的療效及安全性[J].中國老年學雜志,2014,2(34):778-779.

[12]潘丁龍，李建成，楊燕，等.210例中晚期食管癌放化療的預后因素分析[J].臨床腫瘤學雜志,2015,2(20):140-144.

[13]劉楊，王昆侖，袁翎.食管癌根治性放療191例療效分析[J].鄭州大學學報(醫學版),2015(1):9-13.

[14]Park JW,Kim JH,Choi EK,et al.Prognosis of esophageal cancer patients with pathologic complete response after preoperative concurrent chemoradiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81(3):691-697.

[15]萬鈞，韓春，劉惠明.食管癌的放射治療[M].北京:原子能出版社,2006:101-111.

[16]文黎明，成先菊，文成孰.中老年人食管癌的臨床和內鏡下特征[J].臨床薈萃,2000,15(13):585.

[17]Minsky BD,Pajak TF,Ginsberg RJ,et al.INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05)phase Ⅲ trial of combined-modality therapy for esophageal cancer:high-dose versus standard-dose radiation therapy[J].J Clin Oncol,2002,20(5):1167-1174.

[18]張署波，繆建華.奈達鉑和5-FU 聯合放療治療中晚期食管癌的臨床研究[J].中華腫瘤防治雜志,2006,13(23):1817-1819.

[19]田大龍，喻志沖，李華，等.奈達鉑與順鉑同步放化療治療中晚期食管癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2007,34(12):36-39.

Comparison of clinical effect between radiotherapy and chemoradiotherapy and analysis of the prognostic factors in 229 elderly patients with esophageal squamous cell cancer*

LuoHesan,XuHongyao,LiYixuan,WuShengxi,HuangHecheng,LinLianxing

(DepartmentofRadiationOncology,ShantouCentralHospital,Shantou,Guangdong515031,China)

Objective To compare of clinical effect between radiotherapy and chemoradiotherapy and investigate the prognostic factors in elderly patients with esophageal squamous cell cancer.Methods 229 elderly patients with esophageal squamous cell cancer who received radiotherapy and chemoradiotherapy from January 2009 to December 2013 were retrospective analyzed.The Local control rate and survival rate were calculated by Kaplan-Meier method,and the short effect and long term effect between radiotherapy and chemoradiotherapy were compared.Cox regression model was used for invariant analysis and multivariate analysis.Results The follow up time was 15.3months.The short effect of radiotherapy group was not better than that of chemoradiotherapy group,with CR 35.6% vs 45.8%,RR 61.0% vs 53.0%,SD 2.7% vs 0 and PD 0.7% vs 1.2% (P=0.211).The 1-,2-,3-year local control rates of radiotherapy group were significantly poorer than that of chemoradiotherapy group,with 82.8%,60.5% and 52.7% vs 89.5%,85.4% vs 80.9%,respectively (P=0.009).However,there were no significance difference between the 1-,2-,3-year survival rates of radiotherapy group and chemoradiotherapy group,with 66.4%,29.5%,17.1%vs. 65.9%,40.3%,30.8%,respectively (P=0.071).In invariant analysis,T stage,N stage,clinical stage and radiotherapy dose(<60 Gy,60～66 Gy,>66 Gy)were related with the prognosis of esophageal carcinoma.The COX regression model showed that T stage,N stage and radiotherapy dose were independent prognostic factors that effected survival rate.Conclusion In elderly patients with esophageal squamous cell cancer,chemoradiotherapy can improve the local control rates,but not benefit the survival rate.T stage,N stage and radiotherapy dose were independent prognostic factors that effected survival rate,which could provided evidence for prognosis judgement and clinical practice.

esophageal neoplasms;radiotherapy;drug therapy;multivariate analysis;aged

論著·臨床研究 doi-10.3969/j.issn.1671-8348.2017.05.012

廣東省科技計劃項目(2013B021800047)。 作者簡介：羅何三(1983-)，主治醫師，碩士，主要從事惡性腫瘤診斷和放化療研究。

R735.1

A

1671-8348(2017)05-0612-03

2016-07-20

2016-09-18)