鼠神經生長因子治療四肢創傷性骨不連27例臨床療效觀察

劉平勝+黃潮桐+陳隆福+劉宇濤+劉淦良

【摘要】 目的：探討鼠神經生長因子（NGF）在治療四肢創傷性折骨不連的臨床治療效果。方法：對2003年3月-2014年3月期間本院收治的27例四肢創傷性骨折骨不連病例臨床資料進行回顧性分析，X線片提示未見明顯骨痂生長，于骨折斷端周圍及骨折間隙內注射鼠神經生長因子（NGF），1次/周，連續8周，每2周1次定期X線片檢查觀察骨不連愈合狀態。結果：27例病例術后隨訪10個月～10年，其中26例骨折愈合，1例未見明顯骨痂生長，本組有效率96.3%。結論：局部注射鼠神經生長因子治療骨不連取得較好的治療效果，具有安全有效、創傷小、并發癥少等優點，為骨不連患者提供一種微創無痛的保守治療方法，但更深入的研究仍缺乏。

【關鍵詞】 鼠神經生長因子； 四肢骨骨折； 骨不連； 創傷性； 治療

【Abstract】 Objective：To explore the effect of nerve growth factor （NGF） in treatment of limbs fracture nonunion and promotion effect of healing.Method：The clinic data of 27 cases with nonunion of limbs fractures from March 2003 to March 2014 were analyzed retrospectively.The X-ray showed no obvious callus growth，they were given injection of mouse nerve growth factor （NGF） in the gap of limbs fracture broken end once a week，for 8 weeks，and regular X-ray observation of bone nonunion status once 2 weeks.Result：27 cases were followed up for 10 months to 10 years.The healing of fracture were 26 cases，1 case had no obvious callus growth，the effective rate was 96.3%.Conclusion：Local injection of rat nerve growth factor for the treatment of nonunion has better treatment effect with safe and effective，little trauma，fewer complications and it is a particularly noninvasive and painless method of conservative treatment for nonunion patients，but further research is still lacking.

【Key words】 Rat nerve growth factor； Limbs fracture； Nonunion； Traumatic； Treatment

First-authors address：Graduate School of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.034

骨折后的愈合是一個相當復雜的過程，骨折的順利修復主要取決于骨折處的血供條件及骨折端的固定穩固性，同時，由眾多細胞因子等組成的微環境也影響骨折愈合的進程，如果這些因素受到損害，骨折愈合進程將會減緩甚至導致骨不連發生。在眾多細胞因子中神經生長因子（NGF）具有較強的促進骨不連骨痂生長和愈合的作用[1]，但目前對神經生長因子用于治療骨不連的研究相對較少，其作用機制尚不清楚。有學者發現在骨不連的骨組織中沒有或者只有很少量的神經纖維生長[2]，由此推斷缺乏神經因素可能影響骨折愈合，導致骨不連的發生。因此，可以在骨不連的折端處局部注射外源性神經生長因，促進骨折愈合，治療骨不連。現就本院于2003年3月-2014年3月期間，采用鼠神經生長因子（NGF）局部注射治療27例四肢創傷性骨折骨不連取得的療臨床療效進行回顧性總結分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次總共收集本院從2003年

3月-2014年3月收治的27例骨不連患者，均為四肢創作性骨折術后6～12個月，病程平均10個月，其中男19例，女8例；年齡23～62歲，平均39.2歲；交通車禍致傷20例，高處墜落、摔倒致傷5例，車床機器碾壓、絞軋致傷2例；脛骨骨折11例，脛腓骨雙骨折3例，股骨骨折1例，尺骨骨折5例，橈骨骨折2例，尺橈骨雙骨折3例，鎖骨骨折2例；采用切開復位內固定術治療21例，采用手法復位石膏外固定治療6例。患者治療6個月后，X線片示骨折仍未達骨性愈合或骨折部位無進行性修復跡象即為骨不連，本組所有病例均為非感染性骨不連。

1.2 方法 于門診手術室經皮行鼠神經生長因子（NGF）局部注射，常規消毒骨折斷端處皮膚后，鋪無菌洞巾，行局部麻醉，在骨折斷端皮膚處選擇合適的進針點，將5 mL注射器針頭扎入骨折斷端縫隙，在X線透視下，確認針尖進入骨折縫隙內后，將注射用鼠神經生長因子（NGF）20 μg加0.9%氯化鈉注射液2 mL注入骨折斷端縫隙內，維持原固定狀態，內固定不牢固者，加用外固定，每周治療1次，連續治療8周。每2周復查1次X線檢查，觀察骨不連愈合情況。治療8周后，若X線檢查無骨折愈合跡象，將解除外固定，避免關節強直。療效標準：參照第八版外科學骨折愈合標準。

2 結果

本組病例均順利完成治療，術后隨訪10個月～10年，骨折愈合（X線復查骨折部位未見明顯的骨折線，有明顯的骨痂生成，有骨小梁穿過骨折線，患者完全負重，骨折區域無疼痛）26例，X線片顯示骨痂生長出現時間為（2.3±1.1）周，骨折線模糊不清時間為（8.1±1.5）周，骨折愈合時間為（12.2±1.4）周。1例脛骨下段粉碎性骨折患者未見明顯骨痂生長，經治療2個月后，X線片示骨折愈合進展緩慢，后采用取自體腓骨植骨手術治療后獲得骨性愈合。本組病例治愈率達96.3%，所有患者治療后均未出現明顯不良反應。

3 討論

3.1 引起骨不連發生的可能因素 （1）局部供血條件：良好的血供條件是骨折愈合的根本保障，骨折時斷端的供血情況就被改變了，尤其是斷端遠側的血供條件，再加上手術過程中剝離骨膜及軟組織，則進一步破壞了骨折處的血運。有研究結果顯示，骨折處的軟組織受損嚴重程度與骨折延遲愈合及骨不連的發生有一定的相關性。粉碎性骨折伴嚴重的軟組織受損以及手術過程中過多的剝離骨膜及軟組織等，都會增加發生骨不連的機率[3]。（2）斷端的穩定性：骨折斷端固定不牢靠，往往會出現異常活動，這種異常活動不但增加了內固定材料松動和斷裂的風險，還會破壞骨折斷端的血液供應，影響骨折的愈合。然而，過度的固定可能會出現局部應力摭擋作用，也不利于骨小梁的生長而影響骨折愈合。適當的固定可有助于患者進行早期功能鍛煉促進骨折愈合，進而減少骨不連的發生。（3）斷端接觸情況：骨折斷端處碎骨片之間接觸良好有助于骨小梁及骨痂的爬行生長，嚴重的粉碎性骨折、骨折后復位欠佳和手術過程中摘除部分碎骨片或受傷過程中導致骨質缺失等都會影響斷端的接觸。如果骨折間隙較大時，兩斷端之間無法接觸，骨小梁很難爬行閉合間隙。而且，兩斷端之間如被軟組織填塞，也會影響骨折愈合，進而發生骨不連。本組病例中有1例脛骨粉碎性骨折骨不連患者，X線片提示骨折間隙經>4.5 mm伴部分骨質缺失，經過8周注射治療后仍未愈合，究其原因，可能與骨折間隙較大、兩斷端接觸不良有關。（4）吸煙因素：香煙中的有毒成分尼古丁可通過抑制角化細胞、成纖維細胞及巨噬細胞增殖、遷移，增加組織血管收縮，減少組織營養性血流量等機制延遲傷口愈合[4-5]。尼古丁還可抑制骨折早期血管長入、再血管化及成骨機制，而阻礙骨折愈合[6]。Harvey等[7]研究報告稱吸煙會延長骨折愈合的時間并降低骨折愈合率，其研究顯示吸煙患者骨折的愈合率較非吸煙患者低10%，而且，被動吸煙的患者發生骨不連的機率也有增加[8]。（5）身體條件：年齡偏高，身體肥胖或營養不良，基礎疾病如糖尿病、代謝性疾病和惡病質等，不良生活習慣如熬夜、酗酒等因素都會對骨折的愈合產生影響，甚至發生骨不連。

3.2 神經生長因子在骨折愈合過程中所起的作用及可能機制 1952年，Levi-Montacini發現多種不同類型的細胞都可以產生神經生長因子，它是一種能促進神經細胞發育及神經纖維生長的活性蛋白[9]。之后有學者研究發現神經生長因子是一種多功能蛋白因子[10-11]，除作用于神經組織外，一些非神經類的細胞組織也能利用神經生長因子并產生神經系統以外的效果。近年來眾多實驗研究和臨床觀察證明，神經生長因子有增強促進骨折愈合的作用。馬騁等[12]通過實驗發現神經生長因子有促進失神經狀態下骨折斷端骨化的作用。Eppley等[13]在實驗時發現神經生長因子能導致新生類骨質形成。基于上述發現，Grills等[10]進行局部注射神經生長因子治療大鼠肋骨骨折，發現骨痂生成的數量和質量顯著增加，后來他們又證實了在骨折處注射外源性神經生長因子能提高骨折修復過程的速度和質量[14-15]。白孟海等[16]研究發現骨折部位骨生長蛋白（BMP）濃度降低會導致骨不連的發生率增加，而劉宇鵬等[17]則進一步顯示神經生長因子可通過提高機體骨生長蛋白（BMP）的表達促進骨折愈合。大量研究結果表明，神經生長因子在骨折修復的各階段都能有效縮短骨折愈合時間并增加愈合質量[15-18]，但其對骨折愈合的作用機理尚不明了。Otfinowski[19]研究大鼠不同部位神經組織損傷后異位成骨情況的比較，結果表明神經系統對骨形成的影響是復雜且多層面的。在骨折修復愈合過程中，神經生長因子所起作用的可能機制：直接刺激骨折部位骨細胞或其他細胞分泌相關因子進而促進骨細胞再生；或者誘導神經纖維長入骨組織，增加骨折處的神經支配促進骨折愈合等[20]。

3.3 本研究的意義和存在的問題 骨不連的治療是擺在骨科醫生面前的一大難題，雖然有多種治療方法可供選擇，但各有利弊。目前，手術以其療效確切，可以盡早恢復肢體功能，減少骨折后期并發癥的發生，提高生活質量而作為治療骨不連的首選方案[21]。手術方式有內、外固定、骨移植以及多種方式聯合應用[22-23]，但其又存在可能需再次手術或取骨、骨移植等繼發損傷，而增加患者的經濟負擔和延長住院時間等缺點。近年來大量實驗研究和臨床應用經驗效果表明，神經生長因子能促進骨折愈合、縮短骨折愈合時間，且具有安全高效、副作用少的優點。經皮局部注射治療具有易操作、創傷小、價格低，對患者日常生活影響較小、治療依從性較好的特點，便于臨床應用。本組對應用鼠神經生長因子治療骨不連療效進行回顧性分析總結，驗證了鼠神經生長因子具有治療骨不連的臨床價值，為進一步臨床應用提供療效借鑒。本組病例雖取得較滿意療效結果，但所有病例均采用局部注射相同濃度的鼠神經生長因子，而未設置濃度梯度對比，對促進骨不連的愈合是否有最佳的濃度范圍，這個濃度范圍是多少，治療不同部位的骨不連的最佳的濃度范圍是否相同，局部注射治療的最佳頻率是多少等，這些問題均有待進一步研究探明。

綜上所述，通過回顧分析本組27例四肢骨折骨不連患者可見，局部注射鼠神經生長因子具有促進骨不連斷端骨痂生長、促進骨折愈合的作用。目前，神經生長因子應用于骨折治療方面已取得了一定成果，但更深入的研究仍較缺乏，應進一步加強探究其作用機制及相關應用理論，以便更好的指導臨床應用實踐。

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