血漿炎癥因子在首發腦卒中患者中的改變及其意義

黃曉蕓　付文金　陳智昌　方浩威　王明霞　余映麗

【摘要】 目的：探討血漿炎癥因子（hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2）水平在首發腦卒中患者中的變化，并評價其預測腦卒中的意義。方法：選擇2014年8月-2015年6月于東莞市厚街醫院住院的首發腦卒中患者101例，同期按年齡、性別隨機匹配的156例社區非卒中人群為對照組。檢測血糖、血脂及血漿炎癥因子水平，并通過ROC曲線評價炎癥細胞因子在預測腦卒中發生的價值。結果：病例組血糖高于對照組，差異有統計學意義（P=0.000）；兩組的總膽固醇和高密度脂蛋白的含量比較，差異均有統計學意義（P=0.000）；兩組的炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2的水平比較，差異均有統計學意義（P=0.000）。單純炎癥細胞因子模型預測發生腦卒中的ROC下面積為0.850[95%CI（0.796，0.893）]，靈敏度為80.5%，特異度為83.7%。結論：首發腦卒中患者的血漿炎癥因子顯著改變，炎癥因子預測模型可有效預測首發腦卒中的發生。

【關鍵詞】 腦卒中； hs-CRP； IL-6； TNF-α； Lp-PLA2； 風險預測模型

The Change and Significance of Plasma Inflammatory Factors in Patients with Initial Stroke/HUANG Xiao-yun，FU Wen-jin，CHEN Zhi-chang，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（33）：001-004

【Abstract】 Objective：To investigate the changes of plasma inflammatory factors （hs-CRP，IL-6，TNF-α and Lp-PLA2） levels in patients with first stroke，and to evaluate the significance of the prediction of stroke.Method：101 patients with stroke in Dongguan Houjie Hospital from August 2014 to June 2015 were selected，and the same time，156 community-dwelling healthy controls were recruited as the control group.Blood glucose，blood lipids and plasma levels of inflammatory factors were detected，and the value of inflammatory cytokines in predicting the occurrence of stroke was evaluated by ROC curve.Result：The blood glucose in the case group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant（P=0.000）.The total cholesterol and high density lipoprotein levels of the two groups were compared，the differences were statistically significant（P=0.000）.The levels of inflammatory factors，IL-6，TNF-α，

Lp-PLA2 and hs-CRP in the two groups were compared，the differences were statistically significant（P=0.000）.The area of ROC in the prediction of cerebral stroke was 0.850[95%CI（0.796，0.893）]，the sensitivity was 80.5%，the specificity was 83.7%.Conclusion：The levels of plasma inflammatory cytokines in patients with first episode of stroke are significantly changed，the prediction model of inflammatory factors can effectively predict the occurrence of stroke.

【Key words】 Stroke； hs-CRP； IL-6； TNF-α； Lp-PLA2； Risk prediction model

First-authors address：Dongguan Houjie Hospital，Dongguan 523945，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.33.001

腦卒中（Stroke）已成為我國第一大致殘及致死病因，與惡性腫瘤、缺血性心臟病共同構成全世界死亡率最高的疾病[1]。隨著居民生活水平及國家醫藥衛生的投入，人口老齡化逐漸加重，導致腦卒中患者的疊加及高速增長，給家庭及社會帶來嚴重的精神壓力和經濟負擔，是家庭疾病預防及國計民生都不可忽視的問題[2]。因此積極主動加強對腦卒中防控刻不容緩。研究發現，炎癥細胞因子作為獨立的危險因素直接參與了腦梗死的發展過程，為了探討炎癥細胞因子在首發腦卒中患者中的變化及意義[3-4]，本研究擬檢測首發卒中與非卒中患者血漿細胞炎癥因子水平，分析超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactivity proteins，hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和血清脂蛋白相關磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）水平與腦卒中發病的關系，為臨床防治腦卒中提供臨床研究方向，現報告如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月-2015年6月東莞市厚街醫院神經內科收治住院的101例首發腦卒中患者為病例組，對照組為同期根據年齡、性別隨機匹配的156例社區非卒中健康體檢人群。所有研究對象均簽署患者知情同意書，并經過倫理委員會同意批準。

1.2 診斷、納入及排除標準 （1）腦卒中診斷標準：根據1995年第四屆腦血管病會議制定的“腦血管病診斷要點”標準診斷，并且所有患者均經過MRI或CT證實[5]。（2）納入標準：年齡60～84歲[6]，病例組患者均為病發24 h內入院的首發腦卒中患者，對照組為健康體檢非腦卒中人群。（3）排除標準：肝腎功能不全、心功能衰竭、惡心腫瘤、自身免疫性疾病或內分泌系統疾病急性期者、近期服用降脂藥物、感染性疾病、創傷或手術者、服用抗血小板藥物及既往發生腦卒中者，年齡<60歲或>84歲者[7]。

1.3 方法 （1）通過對兩組研究對象進行基線調查與檢測：設計統一的調查表格對符合納入標準的研究對象進行卒中危險因素基線調查及檢測細胞炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2水平，分析其與腦卒中發病的關系。（2）標本采集：入選研究對象均前1 d晚上8點后禁食，次日取空腹靜脈血6 mL，平均裝入非抗凝和抗凝管中，試管加蓋自立放置，不能及時處理的血液標本放入冰箱冷藏，離心5 min，3000 r/min，吸取血清、血漿，分管-80 ℃凍存。血糖、血脂（總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）指標檢測試劑盒均由Beckman-coulter提供，分別采用酶電極法、膽固醇氧化酶比色法、氧化酶法、直接清除法和均相分析法；IL-6、TNF-α、Lp-PLA2檢測試劑盒由R&D公司提供，采用酶聯免疫吸附法；hs-CRP試劑盒由Beckman-coulter提供，采用免疫比濁法。

1.4 建立腦卒中發病的預測模型 采用Logistic回歸方法，以腦卒中發病為因變量，炎癥細胞因子為自變量，建立腦卒中發病預測模型。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0進行統計學分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。采用多元逐步Logistic回歸分析用來確定血漿炎癥細胞因子的預測腦卒中意義，以預期P值作為自變量進行試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析，并計算曲線下面積（AUC）。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組的年齡、性別、身高、體重比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組的體重指數、血壓、高脂血癥、心血管疾病及心房顫動比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組血糖、血脂、炎癥細胞因子比較 病例組血糖（Glu）高于對照組，差異有統計學意義（P=0.000）；兩組的總膽固醇（TC）和高密度脂蛋白（HDL-C）的含量比較，差異均有統計學意義（P=0.000）；兩組的炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2的水平比較，差異均有統計學意義（P=0.000），見表2。

2.3 單純炎癥因子預測腦卒中模型 先采用相關危險因素進行Logistic回歸分析，產生含各個體預測概率的新變量，以新變量為檢驗變量，卒中結果作為狀態變量，做ROC分析曲線，并計算曲線下面積（AUC）。單純炎癥細胞因子模型預測發生腦卒中的ROC下面積為0.850[95%CI（0.796，0.893）]，靈敏度為80.5%，特異度為83.7%。

3 討論

腦卒中，又稱腦血管意外，由于腦部血管破裂或阻塞導致血液循環障礙而引起腦組織器質性損傷的疾病。分為兩種，缺血性腦卒中和出血性腦卒中，臨床大約70%為前者，具有發病率高、復發率高、致殘率高級死亡率高等特點[8-9]。腦卒中的發病機制尚未研究清楚，主要病因是頸動脈和椎動脈的粥樣硬化引起的血管壁病變，血管閉塞最為常見[10]。一些血管炎相關性疾病比如結核、結締組織病等亦能引起。流行病學顯示，三高人群、遺傳、年齡、缺乏運動等都是腦卒中常見的危險因素[11]。慢性病已成為我國甚至全世界居民健康的主要危險因素，約占所有疾病譜的40%，經驗表明，慢性病包括腦卒中是可以預防、可以控制的。因此快速篩查和預防顯得尤為重要。現已證實，炎癥的進展及炎癥細胞因子在動脈粥樣硬化血管病變病理進展中發揮極其重要的作用[12-13]。因此本研究通過病例-對照研究方法，檢測血漿中血糖、血脂及炎癥細胞因子（hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2）的水平，采用多因素Logistic回歸方法評估炎癥細胞因子的作用，構建合理的預測模型。

C-反應蛋白（C-reactivity proteins，CRP）是Tillet和Francis在1930年發現的一種急性時期非特異性蛋白，能結合C-多糖，進而結合胞膜上磷酸膽堿，激活補體經典途徑，提高白細胞吞噬作用，調節機體免疫功能[14]。機體正常情況下，CRP含量極低。超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactivity proteins，hs-CRP）是目前實驗室常用的能準確檢測低濃度的CRP，能區分低水平的炎癥狀態[15]。文獻[16]研究表明，CRP是動脈粥樣硬化的炎性標志物，其濃度升高，會促進血栓的形成，預示著嚴重的炎癥反應，表明動脈粥樣硬化的快速發展和進展。hs-CRP在腦卒中開始時即升高，隨著病變進展恢復，其水平恢復正常，本研究所取的病例均為24 h首發患者，血漿中hs-CRP的濃度明顯高于對照組，因此可以作為腦卒中檢測的靈敏指標。

IL-6可以將炎癥信息傳遞給肝臟，刺激誘導肝臟產生CRP，是一種主要的促炎因子，通過破壞血腦屏障，使自由基釋放增加，興奮性氨基酸合成增加，促進凝血作用增強等，從而參與腦梗死的進展[17]。通過病理組織觀察，腦梗死患者存在白細胞聚集和中性粒細胞浸潤，與腦卒中的炎癥過程相一致，同時由于血腦屏障通透性的破壞，其他炎癥細胞因子也會進入腦組織[18]。TNF-α是機體最重要的炎癥細胞因子，刺激其他炎癥細胞因子呈級聯式瀑布反應，刺激單核細胞產生IL-1，IL-1和TNF-α又可以反過來誘導IL-6的產生，IL-6和TNF-α作為天然免疫應答的炎癥因子，能引起機體發熱，誘導CRP的產生，激活垂體-腎上腺皮質系統的相關激素的生成增加等[19]。本研究發現，血漿中IL-6和TNF-α的濃度明顯高于對照組，對判斷腦卒中發現及治療具有重要價值。endprint

血清脂蛋白相關磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2），屬于磷脂酶超家族一員[20]。當機體炎性物質增多時，會刺激巨噬細胞和淋巴細胞合成與分泌。Lp-PLA2通過水解血小板活化因子，使血小板失活，水解低密度脂蛋白上的卵磷脂，生成促炎介質，Lyso-PC和

ox-NEFA，兩者均具有促進動脈粥樣的作用[21]。本研究發現，血漿中Lp-PLA2的濃度明顯高于對照組。而且在美國腦卒中的一級預防指南中，也將Lp-PLA2作為篩查腦卒中的生物學指標，說明Lp-PLA2的重要意義。

建立適合國人的腦卒中預測模型對于篩選和預防及治療腦卒中患者具有重要意義，本研究采用單純的炎癥因子預測模型，結果發現ROC下面積0.850[95%CI（0.796，0.893）]，靈敏度為80.5%，特異度為83.7%，因此對腦卒中的發生具有實際意義。

綜上所述，首發腦卒中患者中，血漿炎癥細胞因子顯著增加，且對預測腦卒中的發生具有一定的意義，但由于樣本量較低，且未考慮其他危險因素，因此今后的工作還需要進一步的深入與加強。

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（收稿日期：2016-07-17） （本文編輯：張爽）endprint