磁共振分子影像學(xué)在腦膠質(zhì)瘤診斷中的應(yīng)用

葛冰冰

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

·綜 述·

磁共振分子影像學(xué)在腦膠質(zhì)瘤診斷中的應(yīng)用

葛冰冰

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

腦膠質(zhì)瘤是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤，對(duì)其進(jìn)行早期診斷并明確分級(jí)意義重大，而傳統(tǒng)的影像學(xué)在腦膠質(zhì)瘤診療中提供的價(jià)值往往有限。磁共振分子影像學(xué)的出現(xiàn)，從一個(gè)全新的角度為腦膠質(zhì)瘤的早期精準(zhǔn)診斷提供了可能，本文就近年來(lái)磁共振分子影像學(xué)應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的診斷做一綜述。

磁共振分子成像；腦膠質(zhì)瘤；分子探針

腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的40%～50%，WHO根據(jù)膠質(zhì)瘤的惡性程度其分為Ⅰ～Ⅱ級(jí)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤和Ⅲ～Ⅳ級(jí)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤[1]。2012年我國(guó)腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤新發(fā)病例約8.8萬(wàn)，死亡病例約5.4萬(wàn)，較2011年都有明顯增長(zhǎng)[2-3]。目前腦膠質(zhì)瘤的臨床精準(zhǔn)診斷和分級(jí)還主要依靠組織病理學(xué)，部分患者難以接受且伴隨感染、水腫的風(fēng)險(xiǎn)。磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）擁有極高的空間分辨率和極好的組織分辨率，目前仍是顱內(nèi)占位病變的首選方法，但它對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷尚缺乏特異性，尤其是在早期膠質(zhì)瘤病變的診斷中還需同脫髓鞘性疾病、炎性假瘤、感染等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變相鑒別。因此，尋找安全無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便精準(zhǔn)的診斷新方法對(duì)于膠質(zhì)瘤的治療及預(yù)后評(píng)估意義重大。

1 磁共振分子影像學(xué)的定義和成像條件

磁共振分子影像學(xué)是分子影像學(xué)的重要分支，它是指借助高特異性的分子探針，無(wú)創(chuàng)地與體內(nèi)細(xì)胞特定表達(dá)的分子靶點(diǎn)結(jié)合，利用磁共振成像的方式反映分子水平的變異信息以便在細(xì)胞和分子水平上定性和定量地研究活體的生物過(guò)程。磁共振分子影像學(xué)的應(yīng)用有兩個(gè)關(guān)鍵部分，一是高度特異性的分子探針，二是能靈敏地獲得高分辨力圖像并進(jìn)行信號(hào)放大的的探測(cè)系統(tǒng)[4]。

2 磁共振分子探針

分子探針是進(jìn)行磁共振分子成像的先決條件，設(shè)計(jì)合適的分子探針要滿足以下條件：①能借助靶向物質(zhì)與靶點(diǎn)高特異性結(jié)合；②通過(guò)磁共振對(duì)比劑能有良好的成像能力；③在體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)，能滿足成像的時(shí)間要求，避免被快速清除；④能夠穿過(guò)生理屏障到達(dá)需要觀察的組織部位，滿足成像的濃度要求[5]。

2.1 特異性的靶點(diǎn)和靶向物質(zhì)是磁共振成像的基礎(chǔ)：腦膠質(zhì)瘤上的特異性靶點(diǎn)是供研究者對(duì)腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行客觀測(cè)定和評(píng)價(jià)的一個(gè)生化或分子生物學(xué)指標(biāo)，反映機(jī)體當(dāng)前所處的生物學(xué)狀態(tài)及進(jìn)程，檢測(cè)腦膠質(zhì)瘤中特異性的靶點(diǎn)對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的鑒定、早期診斷、預(yù)防、預(yù)后及治療過(guò)程中的監(jiān)控均可起到關(guān)鍵作用。隨著研究的深入，越來(lái)越多的腦膠質(zhì)瘤標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)，其中以基質(zhì)金屬蛋白酶和神經(jīng)纖毛蛋白-1的研究較為深入與成熟。

2.1.1 MMPs和CTX：作為降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶類家族，基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMPs）被證實(shí)在膠質(zhì)瘤的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色，正常情況下金屬基質(zhì)蛋白酶受調(diào)控作用無(wú)法大量合成，而在膠質(zhì)瘤組織中MMPs被大量合成分泌，它把正常的細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜降解使周圍組織嚴(yán)重破壞，為膠質(zhì)瘤的浸潤(rùn)生長(zhǎng)提供條件[6]。MMPs還參與了腫瘤內(nèi)新生血管的形成，其機(jī)制可能是MMPs將促進(jìn)血管生成的因子釋放到細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜[7]。Hur[8]通過(guò)對(duì)MTS23和pv2的細(xì)胞研究及膠質(zhì)瘤小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)MT1E（Metallothinein 1E）因子能構(gòu)通過(guò)激活基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的分泌進(jìn)而促進(jìn)膠質(zhì)瘤組織的增生浸潤(rùn)生長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)亦有學(xué)者通過(guò)對(duì)38例腦膠質(zhì)瘤患者及20例非腫瘤顱腦手術(shù)患者的腦組織進(jìn)行MMP-1、MMP-2、MMP-9與TIMP-1、TIMP-2 表達(dá)檢測(cè)得出結(jié)論，MMP-1、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2與腦膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)具有相關(guān)性，并且能反映出惡性程度及其侵襲能力[9]。氯毒素（chlorotoxin，CTX）是有36個(gè)氨基酸構(gòu)成的神經(jīng)毒素，對(duì)哺乳動(dòng)物無(wú)害[10]。Soroceanu等[11]人用I125（放射性碘125）標(biāo)記了氯毒素，發(fā)現(xiàn)它能特異性的與膠質(zhì)瘤細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)氯毒素與腦膠質(zhì)瘤結(jié)合的位點(diǎn)之一正是膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌的MMP-2，而它與MMPs的其他亞型均不結(jié)合，此外氯毒素還被證實(shí)能以劑量依賴型的方式抑制MMP-2酶的活性，減少M(fèi)MP-2的表達(dá)[12]。

2.1.2 NRP-1 和 tLyp1：神經(jīng)纖毛蛋白-1（NRP-1）是一種分子量為140kd的跨膜蛋白受體，屬神經(jīng)纖毛蛋白家族（NRPs）的一個(gè)亞型，最初由fusuj發(fā)現(xiàn)于形成中的神經(jīng)纖維軸突上[13]。膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）調(diào)控下的血管生成，NRP-1正是通過(guò)其a1/a2和b1/b2結(jié)構(gòu)域使VEGF2同其共受體VEGF165結(jié)合從而促進(jìn)血管生成[14]。Roth等在iRGD肽的研究基礎(chǔ)上證實(shí)線性多肽tlyp1（氨基酸序列為CGNKRTR）能與NRP-1高效特異性結(jié)合并內(nèi)化入細(xì)胞同時(shí)能產(chǎn)生跨血管滲透和腫瘤穿膜作用[15]。Hu-bingwu等[16]用5-羧基二乙酸熒光素（5-carboxyfluorescein（FAM））分別標(biāo)記了 tLyp1和對(duì)照組多肽（MAQKTSH），進(jìn)行U87MG細(xì)胞及U87MG載瘤裸鼠結(jié)合實(shí)驗(yàn)后得出結(jié)論：即使在濃度很低（1uM）的情況下FAM-tLyP-1也能被U87MG細(xì)胞極大程度的攝取；U87MG載瘤裸鼠的正常腦組織中只有極少量的FAM-tLyP-1，而膠質(zhì)瘤組織中檢測(cè)到大量的FAM-tLyP-1的富集，且其分布區(qū)域均存在NRP-1的表達(dá)，該實(shí)驗(yàn)很好的驗(yàn)證了tLyp1的特異性靶向能力。

2.2 氧化鐵納米顆粒能有效提高磁共振的成像效果：磁共振對(duì)比劑能提高軟組織的分辨率，解決不同組織之間的弛豫時(shí)間相互重疊等問(wèn)題，從而提高診斷的準(zhǔn)確率[17]，目前臨床上常用的是以含有釓的金屬有機(jī)絡(luò)合物為代表的T1陽(yáng)性對(duì)比劑，它在診斷過(guò)程中對(duì)腦膠質(zhì)瘤周圍水腫區(qū)及膠質(zhì)瘤相關(guān)血管的成像效果優(yōu)于腦膠質(zhì)瘤本身，往往價(jià)值有限。氧化鐵納米顆粒（Iron oxide nanoparticle）是一種磁共振T2陰性對(duì)比劑，可以降低T2加權(quán)像的信號(hào)值（Signal intensity，SI），縮短T2弛豫時(shí)間并提高弛豫率使T2加權(quán)像變暗，從而增強(qiáng)對(duì)比度。其中超小型超順磁性氧化鐵直徑在40～150納米之間，具有更小的尺寸而容易逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）的攝取，因此較超順磁性氧化鐵擁有更長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間，目前應(yīng)用的最為廣泛。新合成的單純氧化鐵納米顆粒由于生物相容性等問(wèn)題仍無(wú)法在膠質(zhì)瘤部位聚集到充足濃度以滿足成像要求，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)引入修飾劑可以很好的解決這個(gè)問(wèn)題。以羧基化聚乙二醇（PEG）為代表的修飾劑具有良好的親水性，利用它修飾超順磁性氧化鐵納米顆粒后可以獲得相容性和水分散性更好、血液循環(huán)時(shí)間更長(zhǎng)、無(wú)生物毒性的PEG-USPIO，使超順磁性氧化鐵擁有更加優(yōu)異的磁共振成像效果[18]。Sun-c等[19]利用聚乙二醇修飾的超順磁性氧化鐵納米顆粒和CTX成功的合成了分子探針NP-PEG-CTX，，并通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成功驗(yàn)證了分子探針的生物安全性、良好靶向性及在核磁共振下的出色成像能力。

2.3 經(jīng)鼻路徑是避開血腦屏障的有效方式：血腦屏障（Brain blood barrier，BBB）是存在于血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理屏障，由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基膜及星形膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，近100%的大分子物質(zhì)和超過(guò)98%的小分子物質(zhì)無(wú)法穿透這道屏障。經(jīng)鼻路徑在近些年來(lái)得到大量研究，證實(shí)它能有效避開血腦屏障使藥物到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，更加有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，同時(shí)避免被胃腸道的消化吸收和肝臟首過(guò)效應(yīng)保證藥物的穩(wěn)定性[20]。經(jīng)鼻路徑分為直接路徑和非直接路徑，直接路徑有包括嗅上皮、嗅道、梨狀皮質(zhì)、杏仁核、下丘腦在內(nèi)的嗅覺通路和三叉神經(jīng)通路組成；非直接路徑是指藥物被鼻黏膜豐富的毛細(xì)血管吸收的血液循環(huán)通路[21]。另Kozlovskaya L等[22]給出了藥物靶向有效百分比（Drug targeting efficiency percentage（%DTE）和 經(jīng)鼻直接通路百分比（Nose-to-brain direct transport percentage（%DTP）的計(jì)算方法，為經(jīng)鼻路徑的定量分析提供了方法。經(jīng)鼻路徑可能為磁共振分子影像學(xué)用于膠質(zhì)瘤診斷的給藥方法提供新的思路。

3 分子探針在磁共振成像中的應(yīng)用

目前已經(jīng)有磁共振分子探針技術(shù)應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤成像的基礎(chǔ)研究。Zhang[18]用葉酸（FA）和環(huán)狀氨基酸序列（Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys（c（RGDyK)）偶聯(lián)了用氧化鐵納米顆粒標(biāo)記的Cy5.5分子探針，將該分子探針應(yīng)用于膠質(zhì)瘤模型小鼠，對(duì)照組則單純使用氧化鐵納米顆粒標(biāo)記的Cy5.5分子探針，通過(guò)核磁共振成像測(cè)量T2值證實(shí)實(shí)驗(yàn)組的增強(qiáng)效應(yīng)明顯優(yōu)于對(duì)照組。Xu等[17]利用CTX和USPIO合成了分子探針NP-PEG-CTX，通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)該分子探針能有效的提高膠質(zhì)瘤磁共振成像效果。隨著磁共振分子成像技術(shù)的成熟與研究的深入，磁共振分子影像學(xué)有望在腦膠質(zhì)瘤的診斷、靶向治療、療效監(jiān)測(cè)中得到廣泛應(yīng)用。

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Mri Molecular Imaging in the Diagnosis of Glioma

Ge Bingbing
（The Application of Magnetic Resonance Molecular Imaging in the Diagnosis of Brain Glioma，Tianjin 300193，China）

Brain glioma is the most common primary malignant tumor of the nervous system.It is of great significance to the early diagnosis and classification.The value of traditional imaging in the diagnosis of glioma is often limited.The appearance of magnetic resonance molecular imaging may provide a more reliable way to the early accurate diagnosis of brain glioma from a new perspective，this paper makes a review of the diagnosis of brain glioma by magnetic resonance molecular imaging in recent years.

Molecular magnetic resonance imaging；Brain glioma；Molecular probe

R739.91

A 學(xué)科分類代碼： 32067

1001-8131（2017）05-0480-03

2017-03-16