吡柔比星膀胱內灌注對膀胱原位癌早期診斷的臨床觀察

湯磊 趙亞偉 馬柳疆 李志坤 王劍 馬旺

摘要：目的 觀察THP（吡柔比星）給予膀胱內灌注后行普通膀胱鏡活檢下膀胱原位癌的陽性檢出率，避免漏診。方法 患者膀胱完全排空后行50 mg THP膀胱灌注，保留15 min后排出，置入膀胱鏡檢查，觀察腫瘤組織及周圍膀胱粘膜染色情況，并隨機留取活檢，腫瘤蒂旁2 cm處及膀胱其他部位非染色區域組織作為隨機對照，分析比較染色結果。結果 明顯病變組織及染色區共留取黏膜組織 346塊，全部為染色橘黃色，其中病理回報證實膀胱原位癌（CIS）組織288塊，非典型增生組織12塊，非肌層浸潤性膀胱移行上皮癌（Ta、Tis、T1）組織20塊，慢性膀胱炎組織26塊；非染色區留取黏膜組織140塊，其中病理回報證實CIS組織8塊，非典型增生組織4塊，慢性膀胱炎組織20塊，正常膀胱組織108塊。（308/346）比（8/140），差異有統計學意義P<0.05，膀胱癌吸收THP的敏感度及特異性分別為97.5%、77.7%，均順利完成檢查。結論 THP可提高了對膀胱內微小病變和扁平病變尤其是原位癌的檢出率，經濟、安全、適應性廣。

關鍵詞：膀胱原位癌；吡柔比星；膀胱灌注；早期診斷

Clinical Observations of Early Diagnosis of Bladder Carcinoma in Situ Through Intravesical Instillation with THP

TANG Lei，ZHAO Ya-wei，MA Liu-jiang，LI Zhi-kun，WANG Jian，MA Wang

（Department of Urology Surgery，Xinjiang Production and Construction Corps Hospital，Urumqi 830002，Xinjiang，China）

Abstract：Objective The study was carried out to observe the positive rate of bladder carcinoma in situ detected under conventional cystoscope biopsy following intravesical instillation with THP， so as to guard against misdiagnosis. Methods After urinary bladder of patient was completely emptied， intravesical instillation with 50mg of THP was performed. Cystoscope was placed 15 minutes thereafter， to observe the staining conditions of tumor tissues and peripheral bladder mucosae. Biopsy tissues were randomly reserved to compare with tissues at 2cms beside tumor pedicle and other non-staining bladder tissues. The staining results were compared and analyzed. Results Totally 346 pieces of mucosae， all in the staining color croci， were taken from the obviously pathological tissues and the stained areas. Pathological reports verified that 288 pieces were stricken with bladder carcinoma in situ （CIS）， 12 with atypical hyperplasia， 20 with non-muscular-invasion transitional cell caricinoma of bladder （Ta， Tis， T1）and 26 with chronic cystitis. Altogether 140 pieces of mucosae were taken from the non-staining areas. Pathological reports verified 8 pieces were stricken with CIS， 4 with atypical hyperplasia， and 20 with chronic cystitis. The remaining 108 ones were verified to be normal. （308/346）versus（8/140）. There was statistically significant difference （P<0.05）. The degree of sensitivity and specificity that bladder carcinoma absorbed THP came to 97.55 and 77.7% respectively. Examinations went smoothly. Conclusion THP works effectively in improving the detection rate on minute intravesical lesions and flat lesions， especially carcinoma in situ. It is economical， safe and extensively applicable.

Key words：Bladder carcinoma in situ； THP； Intravesical instillation；Eraly diagnosis

膀胱癌是泌尿系統中最常見的惡性腫瘤，主要分為肌層浸潤性膀胱癌及非肌層浸潤性膀胱癌，而非肌層浸潤性膀胱癌達到總數約75%～85%[1]，目前主要的檢查方法是經尿道膀胱鏡檢查，B超、尿脫落細胞學檢查及膀胱黏膜組織活檢予以輔助。70%～80%的非肌層浸潤性膀胱癌（如Ta、T1期）呈外生長，膀胱鏡檢查可以輕松發現，但原位癌（CIS）和非典型增生的病變在黏膜層，膀胱鏡檢查中無特異性，只能通過膀胱隨機活檢發現，故早期檢測極易被漏診或誤診。為了提高膀胱原位癌的早期診斷，降低膀胱癌的漏診及誤診率，2013年1月～2015年12月對新疆生產建設兵團醫院泌尿外科門診上考慮膀胱癌的患者進行膀胱灌注后并留取活檢，報告如下：

1 資料與方法

1.1一般資料 本組134例患者，男78例，女56例；年齡34～78歲，平均年齡（54.11±6.04）歲，其中經病理診斷明確為非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌（Ta、Tis、T1），已行經尿道膀胱腫瘤電切術（TUR-BT）復查患者 30例，反復肉眼血尿高度懷疑膀胱癌患者104例。納入標準： 主要臟器（心、肝、肺、腎）功能基本正常（包括：白細胞計數≥4.0×109/L 、血小板計數≥100×109/L 、ALT≤2倍正常值總膽紅素≤1.25倍正常值血肌酐≤1.25倍正常值）； 膀胱容量≥200 ml； 泌尿系CT排除上尿路腫瘤。排除標準： 有已知對THP過敏者； 存在膀胱鏡檢查絕對禁忌癥者。本實驗均簽署知情同意書及秉守自愿原則。

1.2灌注方法 ①檢查前排空膀胱，THP 50 mg+5%葡萄糖50 ml經導尿管導入膀胱內灌注，并保留15 min；②再次排空膀胱后，接等滲鹽水反復沖洗，直至沖洗液顏色變清亮。

1.3檢查方法 患者取截石位，經尿道局部浸潤麻醉生效后，采用沈大30°膀胱硬鏡置入膀胱內：①觀察膀胱內組織染色，注意尋找黏膜染色區域，觀察大小，位置，形態，與雙側輸尿管開口關系；②取明顯病變組織，染色區黏膜組織學活檢，未見染色區兩側壁，三角區，膀胱后壁膀胱黏膜隨機活檢對照；③所有組織標本按病人序號分類收集，并行HE染色后做病理檢查。

1.4統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般情況 147例患者中112人染橘黃色，其中腫瘤術后復查的患者為11例，初診復發血尿的患者為101例，最后病理證實其中原位癌76例，非典型增生4例，慢性膀胱炎（包括腺性或囊性病理改變）21例，非肌層浸潤性膀胱移行上皮癌（Ta、Tis、T1）11例。35例患者未染色的病理證實CIS 2例，慢性膀胱炎5

2.2病理組織情況 明顯病變組織及染色區共留取黏膜組織 346塊，全部為染色橘黃色，其中病理回報證實CIS組織288塊，非典型增生組織12塊，非肌層浸潤性膀胱移行上皮癌（Ta、Tis、T1）組織20塊，慢性膀胱炎組織26塊；非染色區留取黏膜組織140塊，其中病理回報證實CIS組織8塊，非典型增生組織4塊，慢性膀胱炎組織20塊，正常膀胱組織108塊。（308/346）比（8/140），差異有統計學意義P<0.05，我們發現膀胱組織出現惡性病變程度越高，其對THP的吸收情況越明顯，膀胱癌吸收THP的敏感度及特異性分別為（308/308+8）97.5%、（132/132+38）77.7%，見表1。

2.3術中情況及不良反應情況 147例患者均順利完成膀胱鏡檢查，術中無1例不適主訴，觀察膀胱視野清晰可見，術后出現3例尿頻、尿急等尿路刺激癥狀，均在3 d后好轉，2例出現血尿加重，給予口服止血藥物后緩解；未發現肝功能損傷及血常規異常患者。

3 討論

膀胱原位癌是指尿路上皮內癌，局限于上皮內，無明顯腫瘤形成，多好發于膀胱三角區及兩側壁，但存在細胞變異，可單獨存在或者伴隨淺表癌，可局灶性或彌漫性分布。CIS在膀胱癌中約占10%[2]，由于膀胱癌存在高復發、多位點等特性，早期診斷和治療是預防膀胱癌進展和復發，提高治療效果及改善生存的關鍵所在，目前檢查CIS的手段尿脫落細胞學檢查、膀胱鏡下隨機活檢、熒光膀胱鏡檢查等，尿脫落細胞學檢查存在特異性高，但敏感性較低，無法對腫瘤精準定位及明確腫瘤惡性程度；普通膀胱鏡對外生性膀胱尿路上皮癌非發現存在優勢，而對CIS的診斷比較困難，由于其病灶微小、發育不良等特點在直視下不宜發現，進而造成手術切除不徹底，使得部分患者術后很快復發或進展[3-4]。

賀大林等[5]認為 5-ALA-PDD（5-氨基乙酰丙酸誘發的膀胱腫瘤熒光膀胱鏡光動力診斷）存在更多的優勢。美國FDA及歐洲批準六氨基乙酰丙酸酯熒光膀胱鏡應用于膀胱原位癌的早期診斷，臨床試驗顯示敏感度和特異度分別為 95%和79%[6]。由于熒光膀胱鏡費用高、時間長、需要特殊器械無法推廣于基層，并且假陽性率高。我們認為如果用普通膀胱鏡觀察定位染色后的膀胱黏膜組織能否提高CIS的檢出率？

THP是新型的蒽環類抗腫瘤藥物，可迅速進入腫瘤細胞，達到胞核后通過抑制DNA聚合酶進而行使得DNA無法復制與轉錄，阻止腫瘤細胞的分裂，是泌尿外科常用的膀胱內灌注化療藥物之一[7]。蒽環能夠發出熒光，THP行膀胱灌注后能夠被膀胱內腫瘤組織選擇性的吸收，在普通的白光膀胱鏡下表現為橘黃色染色區域，而且惡性腫瘤組織細胞間粘附的分子缺失，致使細胞間組織結構松散，腫瘤細胞易脫漏，外來微小顆粒更容易浸潤聚集，導致THP易保留在膀胱內[8]。

本研究發現給予THP膀胱內灌注后，存在病變組織均被染為橘黃色，其中惡性腫瘤的敏感率達89%，一些良性的病變包括腺性膀胱炎、非特異性炎癥、上皮增生也可以吸收THP而被染成桔黃色，主要發生在膀胱三角區，可能與這些部位的病變細胞代謝活躍有關，也可能含有組織學無法診斷的癌變傾向；結果顯示膀胱癌吸收THP的敏感度及特異性分別為97.5%和77.7%，而且其敏感率隨著病理惡性程度的增加而增加，膀胱鏡下觀察是其染色強度也與病理呈正相關性，但由于樣本量太少無法進行相關性分析，在后續的研究中可進一步論證，我們考慮這一現象可能與惡性腫瘤細胞間黏附分子缺失有關。我們認為THP染色膀胱后行膀胱鏡檢查能有效的提高CIS的檢出率，減少漏診及誤診率，做到早治療進而減少腫瘤進展。

本實驗過程中無1例不適主訴，觀察膀胱視野清晰可見，術后出現3例尿頻、尿急等尿路刺激癥狀，均在3d后好轉，2例出現血尿加重，給予口服止血藥物后緩解；未發現肝功能損傷及血常規異常患者。

最后我們認為THP可作為一種良好的熒光染色劑，對膀胱內微小病變或可疑病灶進行定位，提高了對膀胱內微小病變和扁平病變尤其是原位癌的檢出率。隨著THP膀胱內灌注診斷CIS的資料完善，可更實用于基層醫院對膀胱癌的防治。

參考文獻：

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編輯/翟辰萬