紫杉類藥物在腫瘤患者糖代謝中的作用機制研究進展

李瑋朋(綜述) ，王 原(審校)

(河北醫科大學第四醫院東院內分泌科，石家莊 河北 050035)

·綜述·

紫杉類藥物在腫瘤患者糖代謝中的作用機制研究進展

李瑋朋(綜述) ，王 原*(審校)

(河北醫科大學第四醫院東院內分泌科，石家莊 河北 050035)

腫瘤；紫杉類藥物；葡萄糖代謝障礙

伴隨著人口老齡化的加劇、人們生活方式的改變以及生態環境的惡化，全世界范圍內腫瘤發病率急劇上升，嚴重威脅著人類的健康及生命[1]。世界衛生組織預測，癌癥將成為21世紀威脅人類生命的頭號殺手，每年全世界約有500萬人死于癌癥，占總病死率的17%。癌癥的治療已經成為一個世界性醫學難題。與其他疾病不同的是，癌癥不是一種器官的病變而是一種全身性疾病。在癌癥發展早期，機體內就可能存在微小的轉移灶, 手術和放療僅僅對局部病灶有效而對全身性微小轉移灶無明顯效果，因此在臨床實踐中，化療成為了一種有效的聯合輔助治療手段，它不僅彌補了手術和放療的局限性，還能很好地控制或消除轉移病灶，降低轉移性癌癥患者的死亡及復發風險，提高癌癥患者生活質量及遠期生存率。多年來，探索開發抗癌藥物用于輔助治療的研究日漸成熟。臨床研究表明，紫杉類藥物(紫杉醇和多西紫杉醇)作為強效化療藥物，目前已被廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等癌癥的治療。一般化療藥物的治療量為其最大治療量，與中毒量相近，這類藥物在殺死腫瘤細胞的同時，破壞正常細胞的結構、功能和內環境穩態，改變組織局部微環境，從而引起細胞功能紊亂，導致正常的組織、器官發生功能性或器質性改變，最終引發全身性疾病。近來化療藥物在骨髓抑制、消化道反應、肝腎功能損害、過敏反應等方面的不良反應已被逐漸報道，同時有研究發現，化療藥物對機體的糖代謝方面包括胰島功能改變、糖代謝異常有一定影響，甚至誘導糖尿病發生。然而目前對于這一問題的認識仍缺乏系統性和全面性?，F就紫杉類化療藥物對腫瘤患者血糖的影響及潛在的調控機制綜述如下。

1 紫杉類藥物的作用機制

紫杉類藥物是從紫杉樹皮中提取出來的四環二萜類化合物，后經人工合成的新型抗癌藥物，其促進微管的聚合和穩定，阻斷有絲分裂，抑制腫瘤生長，是一種廣譜抗腫瘤藥物[2]。微管是一種具有極性的大小均一的細胞骨架，其形狀呈中空的纖維狀，外徑均為25 nm，內徑約為15 nm，管壁厚約5 nm。微管壁主要由13條縱向排列的原纖絲構成，每條原絲由進化上高度保守的a-微管蛋白和b-微管蛋白通過緊密聯結在一起形成的異二聚體組裝而成，其中還包含少量的微管相關蛋白[3]。正常情況下，微管不斷地聚合和解聚，處于不穩定的動態中，維持著細胞的形態，調控細胞的分裂增殖、細胞器的組成和運輸以及信號傳遞等[4]。紫杉類藥物與微管內腔中的b-微管蛋白結合，穩定其無序卷曲的M環的螺旋結構，從而抑制微管的解聚作用及其動態不穩定特性。高濃度的紫杉類藥物能增強微管的聚合作用、抑制微管解聚、促進穩定微管束形成。紫杉類藥物對微管功能的干預作用影響正常紡錘體的組裝以及細胞分裂，從而抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞死亡。紫杉醇是紫杉類藥物的代表藥物，其水溶性弱，經吸收后主要分布于肝臟和腫瘤組織中，在肝臟被代謝，隨膽汁進入腸道經糞便排泄。紫杉醇能將細胞阻滯在有絲分裂期，進而抑制細胞分裂和增殖。多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，水溶性強，通過與細胞質中起“運輸軌道”作用的微管結合，形成穩定的非功能性微管束，影響微管的功能，導致細胞阻滯在G2和M期，抑制腫瘤細胞的有絲分裂和增殖，阻礙遺傳物質的均等分配，最終誘導腫瘤細胞凋亡。與紫杉醇相比，多西紫杉醇在腫瘤細胞內的濃度高、滯留時間長，因而對腫瘤細胞的殺傷作用是同類紫杉醇的1.5倍[5]。由此可見，紫杉類藥物的治療作用主要是通過抑制腫瘤細胞增殖并促進其凋亡實現的。

2 紫杉類藥物對糖代謝的影響及潛在機制

2.1 紫杉類藥物直接損傷胰腺影響糖代謝 胰腺位于腹腔內，與胃、十二指腸相鄰，屬于腹膜外位器官。胰腺血供豐富，是一種同時具有內、外分泌功能的腺體。胰島素是機體內唯一的降糖激素，主要由胰島β細胞合成并分泌，其功能主要是促進糖原、脂肪、蛋白質合成。前胰島素原在β細胞粗面內質網的核蛋白體上經蛋白水解去除前肽，生成胰島素原，并隨細胞漿中的微泡進入高爾基復合體中。正常生理狀態下，約有95%的胰島素原不斷被裂解，繼而合成的胰島素和等分子的C肽被機體自身儲存于同一個顆粒囊中，排列依附在微小管旁[6]。當胰島β細胞受到內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、胰高血糖素等因素刺激時，細胞膜發生去極化作用，誘導細胞膜上電壓門控通道Ca2+開放，Ca2+大量內流進入細胞內。在Ca2+作用下，細胞內包裹胰島素顆粒的致密囊泡通過微絲與細胞膜上的Snare蛋白結合并與細胞膜融合，經胞吐作用將胰島素與C肽分泌到胞外，進而進入血液循環，直接調節血糖水平。紫杉類藥物化療指數不高，靶向選擇性差，量效曲線陡直，因此對包括胰腺在內的正常組織有很大的損傷作用。此外，紫杉類藥物的作用靶點在微管和微絲系統，這類藥物通過增加微管蛋白聚合、抑制微管解聚，促進穩定的非功能性微管束形成，破壞細胞內外穩態，損害組織正常結構與功能，抑制葡萄糖刺激引起的微管分泌釋放胰島素的作用，降低血液中胰島素水平，導致糖、脂肪、蛋白質等物質代謝障礙，最終誘導或加重部分患者葡萄糖代謝紊亂。由此可見，控制紫杉類藥物臨床用量、密切監視胰腺組織功能顯得尤為重要。

2.2 紫杉類藥物間接損傷胰腺影響糖代謝 大量間接途徑同樣介導了紫杉類藥物對糖代謝的影響，其中紫杉類藥物對胰腺的間接損傷引起了廣泛的關注。這種藥源性胰腺間接性損傷與一氧化氮(nitric oxide,NO)含量的變化密切相關。紫杉醇能顯著增加胰腺組織中NO的含量，其作用可能與增強胰島細胞分泌誘導型一氧化氮合酶和生長激素釋放抑制因子的功能有關。過量合成的NO通過多種途徑調控胰島細胞的代謝功能。首先，NO顯著削弱了高血糖對胰高血糖素分泌的抑制作用，導致胰高血糖素分泌增多[7]。NO還能抑制細胞內三磷酸腺苷的合成，致使胰腺細胞內代謝發生紊亂。其次，NO對胰腺細胞命運的調控是多層次的。一方面，NO顯著抑制胰島細胞的增殖，其機制可能與破壞細胞DNA的生成，影響細胞遺傳物質的生成有關[8]。另一方面，NO阻斷胰島的血液供應，嚴重損傷胰島細胞[9]。此外，大量NO激活核酸內切酶，繼而抑制順烏頭酸酶的活性，誘導線粒體DNA鏈發生甲基化而斷裂，損害細胞功能，最終致使胰島β細胞壞死。與此同時，NO還通過激活細胞內的鳥苷酸環化酶，大量合成環磷酸鳥苷，耗竭鈣離子，從而誘發內質網應激等途徑，誘導胰島細胞凋亡。除了NO本身的作用外，其代謝產物進一步加劇了胰島細胞的損傷。超氧陰離子(O2·)能迅速與NO分子結合，生成氧化能力更強的過氧亞硝酸陰離子(ONOO-)。ONOO-不僅能通過氧化/硝基化作用破壞胰島素結構和功能進而影響其生理作用，還對胰島β細胞有極強的細胞毒性。它能觸發DNA雙鏈氧化斷裂，促使胰島細胞凋亡。由此可見，檢測ONOO-具有深遠的臨床意義。然而在實際應用中，由于其化學性質不穩定，ONOO-很難被直接檢測到。目前，根據ONOO-能使胰島素酪氨酸殘基硝基化生成硝基酪氨酸的特性，臨床實踐中一般通過檢測硝基酪氨酸的生成量間接反映ONOO-的水平[10]。胰腺十二指腸同源盒1(pancreatic and duodenal homeobox 1,PDX-1)也稱為胰島素啟動因子1，它在胰腺細胞發育和分化過程中起到了關鍵性的調控作用。PDX-1通過調節胰島β細胞內葡萄糖激酶及葡萄糖轉運蛋白等基因的表達維持胰島β細胞的正常功能[11]。氧化應激狀態下，PDX-1的核輸出信號被激活，移入細胞外，抑制了它的轉錄調控功能。同時，胰島PDX-1的表達與NO含量呈負相關性。當胰島β細胞中NO濃度增加時，PDX-1的基因表達則明顯下降，導致胰島素基因表達降低，胰島素的合成和分泌減少。因此推斷紫杉類藥物可通過調控NO/PDX-1信號軸損傷胰腺組織，尋求并開發新型的穩定NO/PDX-1信號軸的新藥將是降低紫杉類藥物不良反應的有效策略。

2.3 紫杉類藥物間接損傷肝臟影響糖代謝 肝臟是調節血糖的主要器官，對血糖水平具有雙向調控功能，因此在維持機體血糖穩態中發揮關鍵性作用。肝臟內糖代謝途徑眾多，其中有些是肝臟特異性途徑。肝臟對血糖的調節主要通過調控肝細胞對血糖的攝取能力、糖異生作用以及肝糖原的合成與分解等途徑[12]。糖原是體內糖的重要儲存形式，肝臟是儲存糖原的主要器官。肝細胞對肝糖原的攝取主要取決于肝竇胰島素濃度、門動脈血糖梯度所產生的信號以及肝臟內的葡萄糖含量。此外，肝細胞中葡萄糖激酶的活性與肝糖原攝取密切相關。糖異生是將非糖前體(如乳酸、甘油、生糖氨基酸等)轉變為葡萄糖或糖原的過程，該過程中2個關鍵限速酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸激酶。最新研究發現叉頭框蛋白O1(forkhead box O1，FoxO1)是一個參與調控能量代謝的轉錄因子，在調節細胞的增殖、凋亡、衰老、分化、應激抵抗、自噬和新陳代謝具有重要作用[13]。由此可以推測FoxO1可能干預胰腺的增殖和分化并調控胰島素分泌，與β細胞功能障礙具有密切聯系。

研究表明FoxO1是磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸激酶的上游正性調節因子。在空腹狀態下，FoxO1迅速脫磷酸化，從細胞質中移位進入細胞核，誘導磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸激酶轉錄，糖異生作用顯著加強，促進新合成的肝糖釋放入血，提高血糖濃度，最終維持空腹血糖的穩定[14]。另外，過氧化物酶體增殖物激活受體γ的輔激活因子能進一步增強FoxO1活性，協同促進葡萄糖-6-磷酸激酶的蛋白表達進而加強糖異生作用和肝糖原的分解[15]。而在進食后，胰島素通過胰島素受體(insulin receptor,IR)/胰島素受體底物(insulin receptor substrates,IRS)/磷酸肌醇-3激酶(phosphotidylinositol 3-kinase,PI3K)/Akt信號轉導途徑使FoxO1磷酸化，使其失去轉錄活性，磷酸化的FoxO1從細胞核內向細胞質中轉移，糖異生作用受到抑制，血糖濃度伴隨著肝細胞中葡萄糖含量的減少而降低[16]。這一系列現象暗示著FoxO1在調控糖異生過程中具有重要的地位，FoxO1將是未來篩選改善糖異生功能藥物的有效靶標。糖原合成過程的關鍵酶是糖原合成酶，糖原合成酶可以通過磷酸化和去磷酸化共價修飾調節其活性。

葡萄糖合成酶激酶3是一種在進化上非常保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在胰島素信號傳遞中具有重要作用。葡萄糖合成酶激酶3能促進糖原合成酶發生磷酸化，從而抑制其生物活性，降低肝糖原的合成，增強肝糖原的分解，導致血糖水平升高。在胰島素信號中，葡萄糖合成酶激酶3受控于胰島素。胰島素與其受體結合后，促進代謝通路級聯反應InsR、IRS-1、PI3K、Akt、PKCλ、PKCζ依次磷酸化，誘導葡萄糖合成酶激酶3發生磷酸化失活，糖原合成酶去磷酸化活性恢復，進而促進糖原合成，降低血糖水平[17]。

紫杉類化療藥物的主要代謝場所是肝臟，對肝臟可產生不同程度的影響。有些腫瘤患者在化療期間肝功能正常，而在化療結束數月后出現肝功能異常，這是因為肝細胞受到了紫杉類化療藥物的打擊，耐受力明顯低下，處于隱匿性功能異常狀態，后期一旦遭受諸如酗酒、勞累等因素的刺激，肝功能異常癥狀即會顯現出來，表現為食欲不振、乏力、惡心等，嚴重者可出現重癥肝炎樣表現，如發生出血傾向、腹水以及血糖異常等。另外一部分腫瘤患者在接受紫杉類藥物治療同時即出現嚴重的顯性的肝功能損傷。肝細胞內質網超微結構發生異常改變，細胞膜上的胰島素受體不僅數量減少而且與胰島素的親和力減弱，使胰島素信號傳導障礙，導致糖異生和糖原合成的關鍵酶不能正常發揮功能，最終肝臟失去對血糖的調節作用，產生胰島素抵抗[18]。腫瘤患者一旦因紫杉類化療藥物誘發胰島素抵抗，正常水平胰島素無法刺激肝細胞攝取過多的葡萄糖，胰島β細胞代償性地分泌較正常多幾倍甚至幾十倍的胰島素來降低血糖，以滿足機體增加的胰島素需要量，于是便產生了高胰島素血癥。隨著胰島素抵抗加劇，即使分泌大量的胰島素也無法降低血糖維持其穩態水平，將發展為糖耐量異常。如果不及時干預治療，病情將進一步惡化，胰島β細胞將出現細胞結構損傷并伴隨著持久性的功能異常，β細胞經歷了從過度代償逐步走向失代償并衰竭的歷程，最終發展為糖尿病[19]。因此，糖耐量試驗將是臨床上紫杉類化療藥物治療前的必要環節。

2.4 紫杉類藥物干預內分泌系統影響糖代謝 紫杉類藥物這一外源性物質會對機體本身造成一種應激，能增強神經-垂體-腎上腺皮質系統的活性，進一步促進腎上腺素等抗胰島素激素的分泌，升高血糖水平。薛英杰等[20]研究發現紫杉類化療藥物可以通過改變內分泌系統影響激素的信號轉導、體液運輸、受體結合，從而引發糖代謝異常。

3 展 望

綜上所述，紫杉類藥物對糖代謝的影響不僅僅是因為藥物對胰島β細胞的損害，同時對機體的肝臟及內分泌軸亦有影響。臨床數據顯示，腫瘤患者在接受紫杉類藥物化療期間，常出現血糖波動，甚至合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發癥，嚴重降低了化療療效及患者的生存質量。鑒于紫杉類藥物對糖代謝的重要調控作用，進一步加強紫杉類藥物在糖代謝中作用及機制的研究顯得尤為重要。 臨床在應用紫杉類藥物化療前應及早了解患者的血糖水平，檢查胰腺、肝臟以及內分泌系統功能是否正常，在此基礎上確立個性化的化療策略，并在化療期間嚴密監視血糖水平變化，從而將化療藥物的糖代謝紊亂不良反應降低到最小，延長患者生存期。

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(本文編輯：許卓文)

R739.9

A

1007-3205(2017)10-1233-04

2017-02-22；

2017-03-28

李瑋朋(1990-)，女，河北保定人，河北醫科大學第四醫院醫學碩士研究生，從事內分泌與代謝疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.10.030