膽道閉鎖患兒肝移植術后并發(fā)癥分析

韓環(huán)立，張明滿，郭春寶，康 權，李英存，蒲從倫

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 肝膽外科，重慶 400014)

膽道閉鎖患兒肝移植術后并發(fā)癥分析

韓環(huán)立，張明滿，郭春寶，康 權，李英存，蒲從倫

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 肝膽外科，重慶 400014)

目的 分析肝移植治療膽道閉鎖患兒術后并發(fā)癥及預后。方法 回顧性分析2006年6月-2014年4月于重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院完成初次肝移植的41例膽道閉鎖患兒臨床資料，其中活體肝移植28例，心臟死亡器官捐獻(DCD)供肝肝移植13例。活體與DCD肝移植受者術后隨訪時間分別為67～90個月和15～56個月，總結圍手術期及隨訪期并發(fā)癥發(fā)生情況及預后。計數(shù)資料組間比較采用Fisher′s精確概率法。結果 41例肝移植受者圍手術期并發(fā)癥包括：血管并發(fā)癥、腹腔出血、腸穿孔、排斥反應、感染并發(fā)癥等。DCD肝移植組肝動脈栓塞(HAT)的發(fā)生率明顯高于活體肝移植組(P=0.02)。圍手術期死亡10例，其中活體肝移植組4例，包括HAT 1例；因HAT再次行DCD肝移植1例，后因原發(fā)肝無功能死亡；嘔吐窒息1例；多器官功能衰竭1例。DCD肝移植死亡6例，包括HAT 1例；肺部肺炎克雷伯桿菌感染1例；腸漏后感染性休克1例；循環(huán)衰竭1例；嚴重毛細血管滲漏綜合征1例；原發(fā)肝無功能1例。隨訪期活體肝移植死亡4例，包括肝靜脈狹窄2例；膽道感染1例；膽道狹窄1例。DCD肝移植隨訪期間未發(fā)生死亡及其他并發(fā)癥。結論 膽道閉鎖肝移植術后并發(fā)癥多樣，是影響肝移植手術成功率及長期生存率的重要因素，早期預防、早期發(fā)現(xiàn)、及時治療，對改善肝移植患兒預后至關重要。

肝移植； 膽道閉鎖； 手術后并發(fā)癥； 兒童

膽道閉鎖是以肝內外膽管閉鎖和梗阻性黃疸為特點的小兒外科常見畸形[1]，如不手術治療，自然病死率為100%，中位存活年齡1歲，3月齡內行Kasai手術可改善預后[2]，但術后仍有75%以上患兒最終需要肝移植[3]。膽道閉鎖是目前兒童肝移植的第一適應證[4]，兒童特別是嬰幼兒肝移植與成人有較大差異。本文回顧性分析膽道閉鎖患兒肝移植術后并發(fā)癥發(fā)生情況和預后，以期對嬰幼兒肝移植開展提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2006年6月-2014年4月于本院初次行肝移植手術的41例膽道閉鎖患兒臨床資料，其中28例為活體肝移植，13 例為心臟死亡器官捐獻(donors of cardiac death，DCD)供肝肝移植。

1.2 手術方法

1.2.1 活體肝移植 28例膽道閉鎖患兒于2006年6月-2009年12月完成活體肝移植手術。其中男14例，女14例，年齡80 d～66個月，中位年齡7個月，體質量3.08～12 kg，平均(7.29±2.00)kg，兒童終末期肝病模型(PELD)評分為(17.59±5.51)分，既往有Kasai手術史10例。供體為患兒直系親屬，年齡21～55歲，為自愿無償捐獻肝臟，符合我國法定親屬供肝規(guī)定，并經(jīng)本院倫理委員會審批同意。供肝植入均采用背馱式肝移植，27例為供者肝臟左外葉(Ⅱ、Ⅲ段)，1例(體質量3.08 kg)為供者肝臟Ⅱ段。

1.2.2 DCD肝移植 13例膽道閉鎖患兒于2011年11月-2014年4月完成DCD肝移植手術。其中男3例，女10例，年齡4～28個月，中位年齡6個月，體質量5～13 kg，平均(7.49±2.20)kg，PELD評分為(16.71±4.60)分，既往有Kasai手術史6例。兒童供肝12例，成人供肝1例，均由中國人體器官分配與共享系統(tǒng)分配獲得，捐獻者年齡4個月～22歲。6例為本院重癥監(jiān)護室患兒捐獻，7例由國內其他肝移植中心提供。供肝植入方式采用經(jīng)典肝移植11例，背馱式肝移植2例；其中減體積肝移植3例，劈離式肝移植1例。

1.3 圍手術期處理 術前行常規(guī)準備；麻醉誘導期和門靜脈開放時靜脈滴注三代頭孢抗菌素，肝動脈開放前靜脈滴注前列地爾5～10 μg，肝臟再灌注后和關腹后行彩色多普勒超聲，確認移植肝血流通暢；術后轉入重癥監(jiān)護室肝移植病房，使用窄譜敏感抗生素預防感染。術后2周內使用前列地爾改善微循環(huán)、持續(xù)靜脈泵入肝素鈉5～20 U·kg-1·h-1調節(jié)凝血酶原時間為正常值的1～2倍，術后1周內每天行彩超監(jiān)測移植肝各吻合管道通暢情況，其后定期復查或據(jù)臨床需要而定。

1.4 術后免疫抑制劑方案 術后采用環(huán)孢素A或他克莫司膠囊加糖皮質激素二聯(lián)用藥，不敏感者加用嗎替麥考酚酯[5]。1～6個月內逐漸減量并停用激素；環(huán)孢素A或他克莫司膠囊長期維持治療。根據(jù)肝功能調整免疫抑制劑用法。

1.5 術后隨訪 采用門診定期隨訪，專人負責，隨訪病例資料回顧分析截止時間為2015年7月31日或死亡日期，活體與DCD肝移植分別隨訪67～90個月和15～56個月。隨訪內容包括生長發(fā)育指標、血生化、免疫抑制劑血藥濃度和腹部超聲等。

2 結果

2.1 手術情況 活體肝移植無肝期(76.68±24.14)min，總手術時間(589.32±114.04)min，移植物質量與受體質量之比(GR/WR)為(3.62±0.85)%；DCD肝移植無肝期(89.46±20.65)min，總手術時間(665.00±165.72)min，GR/WR為(4.34±1.48)%。

2.2 移植后并發(fā)癥 肝移植受者圍手術期并發(fā)癥見表1。DCD肝移植組肝動脈栓塞(hepatic artery thrombosis,HAT)的發(fā)生率明顯高于活體肝移植組，且差異有統(tǒng)計學意義(P=0.02)。活體肝移植組圍手術期死亡4例，包括HAT死亡1例；術后第8天因HAT再次行DCD肝移植1例，但圍手術期因原發(fā)肝無功能死亡；嘔吐窒息1例；多器官功能衰竭1例。DCD肝移植組圍手術期死亡6例，包括HAT 1例；嚴重肺部肺炎克雷伯桿菌感染1例；腸漏后感染性休克1例；循環(huán)衰竭1例；嚴重毛細血管滲漏綜合征1例；原發(fā)肝無功能、嚴重的凝血功能障礙致失血性休克1例。

隨訪期活體肝移植組并發(fā)癥包括肝靜脈狹窄2例，經(jīng)介入治療，效果不佳死亡；急性排斥反應2例，予以激素沖擊治療肝功能恢復；膽道感染致肝衰竭死亡1例，以上均發(fā)生在術后1年內。1例術后第2年出現(xiàn)門靜脈吻合口狹窄，經(jīng)門靜脈支架介入治療治愈。1例術后第4年反復膽道吻合口狹窄，行膽道整形，仍膽汁性肝硬化，再次行DCD肝移植術，后因凝血功能嚴重障礙致失血性休克死亡。初次DCD肝移植受者隨訪15～56個月未發(fā)生死亡及其他并發(fā)癥，可能與DCD肝移植數(shù)量少及隨訪時間較短有關。

3 討論

膽道閉鎖患兒年齡小，手術難度大，并發(fā)癥相對較多，術中和術后早期病死率較高，但兒童免疫排斥弱，機體適應性強，原發(fā)疾病不再復發(fā)，遠期療效優(yōu)于成人，術后1年生存率基本穩(wěn)定，生存質量較高。本研究選取的患兒資料顯示，術后1年生存受者除1例死亡外，其余患兒原發(fā)病癥狀消失。

表1 兒童膽道閉鎖肝移植受者圍手術期并發(fā)癥分析(例)

血管并發(fā)癥是兒童肝移植術后常見且嚴重的并發(fā)癥。肝血管血栓多發(fā)生在圍手術期，直接影響手術成功率，肝靜脈狹窄多發(fā)生在術后1年內，影響著遠期生存率。本研究圍手術期HAT 發(fā)生率達21.95%(9/41)，明顯高于成人肝移植[6]，且DCD肝移植的發(fā)生率明顯高于活體肝移植，考慮與DCD兒童供肝組織脆弱、切取難度大、管徑細微、灌注管路插管困難且移植物缺血時間長有關；冷缺血時間每增加1 h，移植失敗率將相應增加6%[7]；本院13例DCD供肝中7例由其他移植中心捐獻，不同醫(yī)院的器官獲取組織水平亦參差不齊，且目前我國對于DCD兒童供者的篩選、供肝功能的評估與維護、獲取經(jīng)驗及術后處理均處于摸索階段[8]。本組9例HAT患兒均為早期HAT (移植30 d內)，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，彩色多普勒超聲是監(jiān)測移植肝血流的主要方法，肝動脈造影是確診HAT的金標準，一旦HAT形成，應積極治療，早期應急診行肝動脈再血管化或溶栓治療,重建肝血流，若出現(xiàn)肝衰竭表現(xiàn)，往往需再次肝移植挽救生命。分析本研究血管并發(fā)癥原因，可能與下列因素有關：(1)膽道閉鎖患兒年齡小，各管徑細小，供受體間存在吻合點錯位和不匹配現(xiàn)象，重建肝動脈和門靜脈易出現(xiàn)彎曲、成角； (2)Kasai術后反復發(fā)作膽管炎者，炎癥常常累及第一肝門，使肝動脈和門靜脈出現(xiàn)炎癥改變；(3)移植肝再生和體積增大，出現(xiàn)相對或絕對狹窄；(4)吻合技術。

本研究中60%(3/5)腹腔出血發(fā)生在肝移植術后24 h內，病死率達40%(2/5)，是導致再次手術探查的主要原因之一，也是導致移植肝無功能甚至多器官功能衰竭而死亡的重要原因之一，早期診斷主要依靠留置的腹腔引流管、臨床表現(xiàn)、血生化指標等。本研究中5例(6例次)腹腔出血手術探查證實1例次為肝動脈吻合口處活動性出血，3例次為凝血功能障礙導致手術創(chuàng)面彌漫性滲血，2例次由于引流管與肝斷面血腫黏連，拔管時引發(fā)再次出血。在這5例患者中，4例發(fā)生在本科開展肝移植早期(活體肝移植期)，1例發(fā)生在近期(DCD肝移植期)。筆者治療體會：首先糾正凝血功能，術前、切皮前、切肝前、門靜脈開放前、開放后、關腹前監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能，術后2周內每天至少復查1次，根據(jù)結果針對性地糾正；其次是外科手術技術的完善，移植中對肝門、肝床、下腔靜脈、膈肌、右腎上腺區(qū)等部位徹底止血，修肝時注意結扎變異血管和細小血管，術中應避免鉗夾肝動脈、分離過多等引起肝動脈痙攣的因素，吻合后以無損傷鑷鉗夾吻合口遠端，檢查吻合口有無出血。引流管應置于可能會出血、膽漏或其他異常的部位，腹腔內留置的長度需合適，術后應輕擠、捏引流管，必要時予以松動，防止引流管血凝塊阻塞或與周圍黏連。

本研究腸穿孔發(fā)生率為14.63%(6/41)，高于Sanada等[9]的報道，是兒童肝移植術后嚴重的并發(fā)癥之一。Neto等[10]研究顯示有Kasai史患兒肝移植術后腸穿孔發(fā)生率高，本研究的腸穿孔患兒既往均未行Kasai手術，穿孔部位1例位于橫結腸中部對系膜緣，由于腹腔炎癥重，腸管廣泛黏連，行橫結腸穿孔修補、盲腸造瘺術，恢復良好；5例位于空腸(4例在腸吻合縫合線腳處，1例在腸袢臂固定絲線線頭處)，修補后3例腸吻合縫合線腳處穿孔患兒再發(fā)穿孔，可能與患兒年齡較小，術中增加了Roux-Y吻合，術后免疫抑制劑影響吻合口愈合有關。1例再發(fā)腸穿孔患兒雖經(jīng)手術及抗感染治療，仍死于感染性休克。膽道閉鎖肝移植術后腸穿孔臨床表現(xiàn)比較隱匿，本組患兒主要表現(xiàn)：(1)輕-中度發(fā)熱；(2)食欲差、精神反應差、四肢循環(huán)差、心率增快；(3)腹脹、腹壁水腫、腹肌張力增加，很少出現(xiàn)典型腹膜炎體征；(4)腹腔引流液渾濁、增多、細菌培養(yǎng)為陽性；(5)B超示腹腔積液、腸壁水腫、腸腔脹氣，腹部X線很少表現(xiàn)有膈肌下游離氣體。易與感染、排斥反應等混淆，造成誤診，延誤手術時機。筆者認為，膽道閉鎖肝移植術后患兒出現(xiàn)以上癥狀及體征應警惕腸穿孔可能，為明確診斷，必要時可行剖腹探查。積極手術解決腸穿孔、充分腹腔清洗，使感染及時控制，對膽道閉鎖肝移植術后腸穿孔治療極為重要。

膽道重建是肝移植中最具挑戰(zhàn)性的技術之一。嬰幼兒肝移植術后膽道并發(fā)癥發(fā)生率各報道不一[11-12]，約為11%～50%，活體肝移植發(fā)生率明顯高于其他類型肝移植，且隨著生存期的延長而增加，嚴重者需再次移植甚至引起死亡[13]。本組采用膽腸Roux-en-Y吻合重建膽道，圍手術期無膽道并發(fā)癥發(fā)生，隨訪期2例活體肝移植死于膽道并發(fā)癥。隨著介入技術的快速發(fā)展，Miyazaki等[14]用球囊擴張聯(lián)合引流管支撐術治療兒童肝移植術后單純膽腸吻合口狹窄取得了良好效果，溫鋒等[15]采用經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流術和膽道金屬支架植入術，治療膽腸吻合術后再發(fā)梗阻性黃疸，效果滿意，無嚴重并發(fā)癥。肝移植術后膽道并發(fā)癥原因復雜，全面術前評估，選擇創(chuàng)傷最小、遠期療效最好的方法，是治療膽道并發(fā)癥的關鍵。

本組患兒沒有慢性排斥反應發(fā)生，急性排斥反應多采用甲潑尼龍(10 mg/kg)沖擊或增加嗎替麥考酚酯治療，必要時將環(huán)孢素A替換為他克莫司膠囊，肝功能均順利恢復,未發(fā)生死亡病例。免疫抑制劑的使用常常與感染密切相關，本研究中感染并發(fā)癥主要表現(xiàn)為肺炎、腹腔感染、傷口感染、敗血癥，致病菌多為肺炎克雷伯菌、銅綠假單孢菌和大腸桿菌等院內感染菌，通過加強霧化、吸痰排痰、膿液引流、更換敏感抗生素等治療，大部分患者感染獲得治愈，1例DCD肝移植受者由于嚴重肺部肺炎克雷伯桿菌感染死亡。感染的早期干預和治療至關重要，同樣不容忽視。

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引證本文：HAN HL,ZHANG MM,GUO CB,et al.An analysis of postoperative complications in children with biliary atresia after liver transplantation[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):316-319.(in Chinese)

韓環(huán)立，張明滿，郭春寶，等.膽道閉鎖患兒肝移植術后并發(fā)癥分析[J].臨床肝膽病雜志,2017,33(2):316-319.

(本文編輯：朱 晶)

An analysis of postoperative complications in children with biliary atresia after liver transplantation

HANHuanli,ZHANGMingman,GUOChunbao,etal.

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,TheAffiliatedChildren′sHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China)

Objective To investigate the postoperative complications and prognosis of children with biliary atresia treated with liver transplantation.Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 41 children with biliary atresia who underwent primary liver transplantation in The Affiliated Children′s Hospital of Chongqing Medical University from June 2006 to April 2014.Among these children,28 underwent living donor liver transplantation (LDLT) and 13 underwent liver transplantation from donation after cardiac death (DCD) donors.The children undergoing LDLT or DCD liver transplantation were followed up for 67-90 months and 15-56 months,respectively.The complications in the perioperative period and follow-up and prognosis were analyzed.The Fisher′s exact test was used for comparison of categorical data between groups.Results Perioperative complications mainly included vascular complications,intra-abdominal hemorrhage,intestinal perforation,rejection reaction,and infection.The incidence of hepatic artery thrombosis in DCD groups was significantly higher than LDLT groups(P=0.02).A total of 10 children died in the perioperative period,among whom 4 underwent LDLT (1 died of hepatic artery thrombosis,1 underwent DCD liver transplantation due to hepatic artery thrombosis and later died of primary graft failure,1 died of suffocation caused by vomiting,and 1 died of multiple organ failure) and 6 underwent DCD liver transplantation (1 child each died of hepatic artery thrombosis,pulmonary Klebsiella pneumoniae infection,septic shock after intestinal leakage,circulatory failure,severe capillary leak syndrome,and primary graft failure).During the follow-up,4 children undergoing LDLT died,among whom 2 died of hepatic vein stenosis,1 died of biliary tract infection,and 1 died of biliary stricture.No children undergoing DCD liver transplantation died or experienced complications during follow-up.Conclusion Various complications after liver transplantation in children with biliary atresia are important factors affecting the success rate of liver transplantation and long-term survival rates.Early prevention,early diagnosis,and timely treatment are very important to improve the prognosis of children undergoing liver transplantation.

liver transplantation; biliary atresia; postoperative complications; child

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.024

2016-09-05；

2016-10-17。

國家臨床重點專科建設項目([2013]544)

韓環(huán)立(1986-)，女，主要從事小兒肝膽疾病研究。

張明滿,電子信箱:zhangmingman-a@163.com。

R657.44; R617

A

1001-5256(2017)02-0316-04