小劑量阿司匹林聯合復方丹參滴丸對2型糖尿病患者血液高凝狀態的影響

方 超，秦 芬△，白 楊

(1.重慶市第九人民醫院內分泌科 637400；2.廣東省廣州市東升醫院普通內科 510120)

論著·臨床研究 doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.04.018

小劑量阿司匹林聯合復方丹參滴丸對2型糖尿病患者血液高凝狀態的影響

方 超1，秦 芬1△，白 楊2

(1.重慶市第九人民醫院內分泌科 637400；2.廣東省廣州市東升醫院普通內科 510120)

[摘要] 目的 研究小劑量阿司匹林聯合復方丹參滴丸分別對2型糖尿病(T2DM)患者和糖耐量減低(IGT)患者血液高凝狀態的影響。方法 按1999年WHO制訂的糖尿病診斷標準，隨機選擇門診IGT組患者63例，T2DM組患者68例。兩組先同時服用復方丹參滴丸10粒/次，3次/d，連用2個月，停藥7 d；然后兩組同時服用阿司匹林腸溶片100 mg/d,均餐后頓服，連用2個月，停藥7 d；兩組再均繼續服用阿司匹林腸溶片，在此基礎上加服復方丹參滴丸10粒/次，3次/d，連服2個月。每次用藥2個月后均監測血小板計數(PLT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)，并計算兩組抗凝達標有效率。結果 單用阿司匹林腸溶片治療前后IGT組患者PT、APTT差異有統計學意義(P<0.05)，T2DM組PT、APTT差異無統計學意義；單用復方丹參滴丸治療前后兩組各項指標差異均無統計學意義(P>0.05)；聯合用藥后兩組治療前后PT、APTT差異有統計學意義(P<0.05)；單用阿司匹林腸溶片 IGT組抗凝達標有效率71.4%，T2DM組抗凝達標有效率為23.8%；聯合用藥后IGT組抗凝達標有效率為100%，T2DM組抗凝達標有效率為86.7%，抗凝達標有效率在兩組不同用藥方式差異有統計學意義(P<0.05)。結論 聯合應用阿司匹林腸溶片和復方丹參滴丸與單用阿司匹林腸溶片或單用復方丹參滴丸比較，在相同藥物劑量下，聯合用藥效果疊加、不良反應減少，值得臨床推廣使用。

阿司匹林；復方丹參滴丸；糖耐量減低；糖尿病,2型

[Abstract] Objective To study the joint effect of small dosages of Aspirin and compound Danshen dropping pills on type 2 diabetes(T2DM) patients′and impaired glucose tolerance(IGT) patients′ hypercoagulation blood.Methods The study followed diagnostic standards for T2DM by World Health Organization (WHO) in 1999,and randomly selected two groups of clinical patients:one had 63 patients with IGT and the other contained 68 patients with T2DM.Both groups took compound Danshen dropping pills with the total dosage of 10 pills each time,3 times per day,for continuum of 3 months.After that both groups stopped medication for 7 days,then began taking Aspirin after meal,with the dosage of 100 mg per day,for a continuum of 3 month.After that both groups stopped the medication for 7 days,then both group continued to take same dosage of ASA with addition of compound Danshen dropping pills of total amount of 10 pills per each time,3 times per day,for acontinuum of 3 months.Each medication period (every 3 months) was monitored for platelet count (PLT),prothrombin time (PT),kaolin partial thromboplastin time (APPT),The effective rate of anticoagulation for both groups were then calculated.Results The difference of PT、APTT between before and after taking single dosage of ASA for patients with impaired glucose tolerance (IGT) was statistically significant (P<0.05),while patients with T2DM had no significant difference before and after taking same single dosage of ASA.Similarly,both groups with single dosage of compound Danshen dropping pills had no significant difference between before and after taking the medication.However,the difference of PT、APTT between before and after taking the combination of Aspirin and Danshen dropping pills of both groups were statistically significant (P<0.05).IGT group with single dosage of ASA had an effective rate of 71.4% for anticoagulation,while T2DM group with the same dosage reached 23.8%.The IGT group with combinatory dosage of ASA and Danshen dropping pills reached an effective rate of 100% for anticoagulation,while T2DM group with the same dosage was 86.7%.The difference between those effective rates of anticoagulation was statistically significant in different medicine takeways of two groups(P<0.05).Conclusion The combinatory use of small dosage of Aspirin with compound Danshen dropping pills had evident effect to improve IGT and hypercoagulation blood of T2DM patients who had good control of their blood glucose.

隨著經濟發展和生活水平的提高，我國2型糖尿病(type 2 diabetesi,T2DM)患病率正以驚人的速度增長，已成為影響人類健康的主要疾病之一，糖尿病患者內皮損傷和血液高凝狀態是發生嚴重心腦血管疾病的基礎[1]，為預防糖尿病心腦血管疾病的發生，除了控制血糖外，保護血管內皮和抗凝治療非常重要。在預防心腦血管事件的抗凝劑選擇方面阿司匹林具有效果肯定、價格低廉的優越性，國外推薦作為首選，國內目前較一致的意見是對以預防心血管事件的發生為目的時，應用75～100 mg小劑量阿司匹林抗凝為最適劑量，而糖尿病患者和部分糖耐量減低(impaired glucose tolerance,IGT)患者高凝狀態比較嚴重，一般小劑量的作用往往效果不佳，而增加阿司匹林的用量其不良反應也隨之增加。有研究表明[2]復方丹參滴丸能使血小板(PLT)解聚，具有抗凝血功能、促進纖溶、改善微循環狀態、促進血液流動。為此本文采用小劑量阿司匹林聯合復方丹參滴丸對T2DM患者和IGT患者抗凝療效研究，并比較在相同藥物劑量下單用阿司匹林和復方丹參滴丸對其凝血狀態的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按1999年WHO制訂的糖尿病診斷標準，隨機選擇重慶市第九人民醫院門診IGT組患者63例，其中男45例，女18例，年齡為(57±7)歲；T2DM組患者68例，其中男49例，女19例，年齡為(58±9)歲，該組患者按常規治療方案如指導飲食、運動及降糖藥物治療等。兩組患者根據相關文獻及重慶市第五人民醫院測定的凝血功能提示有不同程度的血液高凝狀態，均排除外以下情況：(1)對阿司匹林過敏或禁忌；(2)正在使用抗凝藥根據病情不能停用的；(3)活動性肝病、腎功能異常；(4)血液病、出血性疾病有出血傾向的；(5)近4周使用其他抗PLT，抗凝藥和非類固醇類抗炎藥的；(6)合并繼發性高凝狀態；(7)消化道潰瘍者；(8)存在嚴重的急性并發癥(酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態)者。兩組患者一般情況和空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h BG)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)等比較見表1；兩組患者治療前凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、PLT等,見表2。

表1 IGT組和T2DM組患者一般資料

1.2 服藥方法 兩組患者同時服用復方丹參滴丸(天士力制藥集團股份有限公司生產，國藥準字Z10950111)10 粒/次，3 次/d,連用2個月，停藥7 d；然后兩組同時服用阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健公司生產，國藥準字J20130078)100 mg/d,均餐后頓服，連用2個月，停藥7 d；兩組再服用上述阿司匹林基礎上同時服用復方丹參滴丸10粒/次，3次/d,連用2個月。

1.3 監測指標 兩組患者于治療前均空腹取肘靜脈血測FBG、TC、TG及2 h BG。兩組患者均于治療前后檢測凝血功能指標，包括PT、APTT、PLT等。抗凝效果良好標準:PT為正常對照值±2 s,APTT為正常對照值±4 s。

2 結 果

2.1 兩組用藥前后凝血指標變化 IGT組患者在單用阿司匹林治療前后PT、APTT差異有統計學意義(P<0.05)，T2DM組在單用阿司匹林治療前后PT、APTT差異無統計學意義(P>0.05)，說明單用阿司匹林可改善IGT患者的高凝狀態而對T2DM組抗凝效果不明顯；兩組單用復方丹參滴丸治療前后各項指標差異均無統計學意義(P>0.05)，說明單用復方丹參滴丸對IGT和T2DM患者高凝狀態無明顯療效；兩組聯合用藥后PT、APTT差異均有統計學意義(IGT組P<0.01,T2DM組P<0.05)。說明兩藥聯用效果疊加，且對IGT效果更明顯。單用或聯合用藥對PLT計數均無明顯影響。見表2。

2.2 兩組有效率比較 IGT組單用阿司匹林達標例數為45例，有效率71.4%；聯合用藥達標例數為63例，有效率為100%；T2DM組單用阿司匹林達標例數為15例，有效率為23.8%；聯合用藥達標例數為59例，有效率為86.7%。不同用藥試抗凝達標有效率在兩組中差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.3 不良反應 在阿司匹林治療期間有7例出現輕度胃部不適，其中IGT組單用阿司匹林 1例，聯合用藥2例，T2DM組單用阿司匹林2例，聯合用藥2例。所有患者均未發生消化道出血情況。遵醫囑餐后用藥或加服保護胃黏膜藥物后癥狀明顯減輕，均未退出該研究。

表2 IGT組和T2DM組用藥前后凝血指標變化

a:P<0.05,b:P<0.01，與治療前比較。

3 討 論

T2DM患者在胰島素抵抗情況下血液中的凝血因子濃度增高，而IGT是糖代謝介于正常葡萄糖穩態和糖尿病高血糖之間的中間代謝狀態，最后進展至糖尿病[3]，在臨床研究中發現這部分患者血液中的凝血因子濃度也增高。血液中的凝血因子濃度增高導致PLT活化增加，促進血栓形成和炎性反應，促使組織缺氧損傷內皮細胞，釋放多種血管活性物質激活凝血系統，這些均使血液凝血活性增強[4-5]。本研究中的凝血指標中PT反應血漿凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ水平，是外源性凝血系統較為敏感和最常用的篩選試驗，APTT能反應血漿凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ水平，是內源性凝血系統較為敏感和最常用的篩選試驗。糖尿病患者長期高血糖可使PLT處于高度激活狀態，引起PLT功能異常，主要表現在：(1)PLT黏附功能增強;(2)PLT聚集功能亢進;(3)PLT釋放反應增強;(4)PLT促激活性增高參與血栓形成[6]。阿司匹林是非選擇性環氧化酶(cox)抑制劑，是應用最廣泛的抗PLT藥物，可使PLT的環氧化酶絲氨酸位點乙酰化而滅活該酶的活性，阻礙花生四烯酸轉化為前列腺素內過氧化物，進而抑制PLT生成TXA2。阿司匹林還可使PLT膜蛋白乙酰化，抑制血小板膜酶，有助于抑制PLT功能，且能抑制蛋白質非酶促糖基化從而抑制了蛋白質非酶促糖基化所導致的糖尿病血栓性并發癥的發生[6]。但是阿司匹林抗PLT聚集僅具有阻斷TXA2 合成的單一機制，以及部分患者存在阿司匹林抵抗[7]，導致其部分抗凝血效果降低，本研究中單用阿司匹林可改善IGT組部分患者的高凝狀態而對T2DM組患者改善不明顯，除了IGT組患者用藥前基礎凝血指標稍高于T2DM組患者外，說明單用小劑量阿司匹林對T2DM患者抗凝血效果低，這與上述文獻研究相符。復方丹參滴丸作為一種純中藥制劑，主要由丹參、三七、冰片組成，其主要功效為活血化瘀、理氣止痛[8]。現代藥理研究證明復方丹參滴丸能夠有效提高體內cAMP 含量，抑制二磷酸腺苷誘導的PLT聚集，降低血液黏稠度，改善局部微循環[9-10]；同時能夠增強超氧化物歧化酶的活力，減少丙二醛含量，從而清除高凝、高聚及高黏性因子、改善血液流變性狀態，具有抗PLT聚集防止血栓形成，能使PLT解聚，具有抗凝血功能、促進纖溶，改善微循環，保護缺血缺氧細胞功能的作用。但本文研究發現兩組患者單用復方丹參滴丸治療前后各項凝血指標差異無統計學意義，但阿司匹林聯合復方丹參滴丸對改善IGT和T2DM患者的血液高凝狀態效果顯著，說明兩藥聯用使抗凝作用明顯加強。有臨床研究顯示，復方丹參滴丸使阿司匹林抵抗患者增加阿司匹林的敏感性，使臨床預后得到改善[11]，為此本文采用小劑量阿司匹林聯合復方丹參滴丸研究對T2DM患者和IGT患者抗凝療效，結果表明聯合用藥后兩組患者PT、APTT治療前后差異有統計學意義(P<0.05)。這可能是復方丹參滴丸改善部分患者阿司匹林的抵抗狀態有關[12]，小劑量阿司匹林對T2DM患者血液高凝狀態效果不明顯，說明要改善糖尿病高凝狀態所需阿司匹林劑量要比一般人群大[13],或者部分患者出現阿司匹林抵抗[12]，阿司匹林聯合復方丹參滴丸除具有抗凝效果肯定、價格便宜的優點外，其最大的優越性在于復方丹參滴丸可以通過舌下含服來發揮其藥效，從而避免了胃腸道不良反應。

綜上所述，小劑量阿司匹林聯合復方丹參滴丸與單用阿司匹林或單用復方丹參滴丸比較，在相同藥物劑量下，用藥效果疊加，起到了同等劑量的單一藥物所無法達到的效果，同時減少了不良反應，安全性高，值得臨床推廣。

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The effect of combinatory use of small dosage of aspirin with compound danshen dropping pills on type 2 diabetes patients′ hypercoagulation blood

FangChao1,QinFen1△,BaiYang2

(1.DepartmentofEndocrinology,theNinthPeople′sHospitalofChongqingcity,Chongqing637400,China; 2.DepartmentofInternalMedicine,DongshengHospital,Guangzhou,Guangdong510120,China)

aspirin;compound Danshen dropping pill;impaired glucose tolerance;diabetes,type 2

方超(1980-)，主治醫師，碩士，主要從事糖尿病及慢性并發癥研究。△

，E-mail:285700338@qq.com。

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1671-8348(2017)04-0486-03

2016-09-27

2016-10-29)