軟組織腫瘤的病理新進(jìn)展*

薛衛(wèi)成 鈕東峰

·專家論壇·

軟組織腫瘤的病理新進(jìn)展*

薛衛(wèi)成 鈕東峰

薛衛(wèi)成，副教授，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師。現(xiàn)任北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院/北京腫瘤醫(yī)院病理科主任醫(yī)師。北京市“十百千”衛(wèi)生人才經(jīng)費資助“百”層次人選。北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生人才培養(yǎng)計劃“學(xué)科骨干”人選。兼任中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會病理學(xué)組委員、中國老年學(xué)學(xué)會老年腫瘤專業(yè)委員會委員，《中華病理學(xué)雜志》、《診斷病理學(xué)雜志》、Chinese Journal of Cancer Research、《臨床與實驗病理學(xué)》編委，《中華醫(yī)學(xué)雜志》、《癌癥》、《中國腫瘤臨床》審稿專家。曾主持及參與3項國家自然科學(xué)基金面上項目研究。發(fā)表SCI論文45篇（第一作者10篇），國內(nèi)核心期刊論文49篇。主譯《乳腺病理學(xué)：粗針活檢診斷》、《軟組織腫瘤》、《阿克曼外科病理學(xué)》等8部著作，參編《乳腺病理學(xué)》、《乳腺干細(xì)胞調(diào)控與癌變》等專著。

軟組織腫瘤在形態(tài)學(xué)上較為特殊，其鑒別診斷常較為困難，需要借助于免疫組織化學(xué)及分子病理檢測。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，診斷用抗體不斷被開發(fā)，靶向位點不斷被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于實踐，為深入研究軟組織腫瘤的分子機(jī)制，進(jìn)而提高對軟組織腫瘤的診療水平提供了基礎(chǔ)，臨床上個體化診療及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療也得到了廣泛的開展。

軟組織腫瘤 免疫組織化學(xué) 分子病理 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

軟組織腫瘤是人體分布最廣泛的腫瘤，大部分原發(fā)于中胚層，主要分布于頭頸部、四肢、軀干、腹膜后等部位，少部分來自外胚層神經(jīng)脊組織，形態(tài)學(xué)上軟組織腫瘤具有高度異質(zhì)性，生物學(xué)行為上通常大體分為良性、惡性和中間性，無論良性還是惡性，軟組織腫瘤可發(fā)生于任何年齡，且男女均可發(fā)生，但惡性軟組織腫瘤（肉瘤）發(fā)生率男性偏多，絕大部分的良性軟組織腫瘤經(jīng)臨床手術(shù)切除后治愈率極高，但惡性腫瘤（肉瘤）除外科手術(shù)治療外，還需要針對各種腫瘤類型，進(jìn)行手術(shù)前新輔助治療或/和靶向治療，因此在患者接受治療之前，病理科需給出一個明確的診斷。近幾年來，隨著醫(yī)學(xué)及生物科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是分子遺傳學(xué)的進(jìn)步，使個體化診療以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療得到了更為廣泛的應(yīng)用。在此大背景下，病理學(xué)診斷也應(yīng)與時俱進(jìn)，結(jié)合傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)及分子遺傳學(xué)知識，加強(qiáng)對腫瘤發(fā)病機(jī)制的了解，強(qiáng)化對新病種和新亞型的認(rèn)識，從而適應(yīng)臨床需求，對軟組織肉瘤進(jìn)行準(zhǔn)確的組織學(xué)分級。

1 軟組織腫瘤的WHO新分類的變化

在日常工作中，軟組織腫瘤的組織學(xué)分型主要依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）編撰的腫瘤國際組織學(xué)分類，已于1972、1994、2002、2013年出版了四版軟組織腫瘤分類指南。與2002版相比，2013版《軟組織與骨腫瘤WHO分類》刪除了一些腫瘤類型，也增加了一些新病種，并對部分腫瘤做了新的歸屬。主要的變化如下：1）纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞性腫瘤中，將原歸屬于皮膚腫瘤的皮膚隆突性皮纖維肉瘤及巨細(xì)胞纖維母細(xì)胞瘤納入軟組織腫瘤中。巨細(xì)胞血管纖維瘤歸入孤立性纖維性細(xì)胞腫瘤，刪除血管外皮瘤。肌纖維瘤和肌纖維瘤病歸入血管周細(xì)胞腫瘤。2）纖維組織細(xì)胞性腫瘤中惡性組織細(xì)胞瘤被未分化性肉瘤所替代，并且被劃入新增加的未分化/未能分類腫瘤。3）平滑肌腫瘤中的血管平滑肌瘤歸入血管周皮細(xì)胞瘤。4）骨骼肌腫瘤中新增加硬化性橫紋肌肉瘤。5）血管腫瘤中新增加假肌源性血管內(nèi)皮瘤。6）將消化系統(tǒng)中的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）放入了軟組織腫瘤中。7）原神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)鞘腫瘤劃入軟組織腫瘤，新增加亞性微囊性/網(wǎng)狀神經(jīng)鞘瘤和混雜性神經(jīng)鞘瘤。8）分化尚不確定腫瘤中增加了指趾纖維黏液瘤、含鐵血黃素沉著性纖維脂肪瘤樣腫瘤、不典型性纖維黃色瘤及磷酸鹽尿性間葉性腫瘤。9）新增加未分化/未能分類腫瘤。

2 軟組織惡性腫瘤的分期分級

目前實際應(yīng)用最多的分期系統(tǒng)是由國際抗癌協(xié)會（UICC）和美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）制定的TNM分期系統(tǒng)，該分期是以原發(fā)性腫瘤大小、浸潤深度、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為指標(biāo)制定，并強(qiáng)調(diào)非淺表頭和頸、胸內(nèi)、腹內(nèi)、腹膜后和內(nèi)臟肉瘤被認(rèn)為是深部病變，2013版《軟組織與骨腫瘤WHO分類》與2002版相比，病理分期有較少變化，詳見表1。該分期不適于新加入軟組織腫瘤的胃腸道間質(zhì)瘤（GSITs），GISTs分期是以腫瘤大小和核分裂像為參數(shù)，胃原發(fā)腫瘤和非胃原發(fā)腫瘤分期略有不同，參考第7版AJCC指南。臨床治療軟組織原發(fā)腫瘤的治療，很大程度上要依據(jù)軟組織腫瘤的分期分級，例如，外科手術(shù)適用于I期（T1a～1b，N0，M0）低度惡性肉瘤，對于切緣＜l cm的腫瘤可以考慮放療。而Ⅱ～Ⅲ期病例術(shù)后就需要化療，化療還要用于高級別肉瘤。研究表明Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的肢端軟組織肉瘤的5年生存率分別為86.13%、71.68%、51.77%（AJCC，第7版，2010年）。

國際上通用的軟組織肉瘤組織學(xué)分級主要包括法國癌癥中心聯(lián)合會（French Federation of Cancer Centers，F(xiàn)NCLCC）系統(tǒng)、美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）系統(tǒng)、布羅德標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)（Broders criteria）及Markhede系統(tǒng)。FNCLCC系統(tǒng)的評判參數(shù)：腫瘤組織學(xué)分化（1～3分），核分裂像（1～3分）及壞死（1～2分）。組織學(xué)分級由三者參數(shù)相加后的得分所得，1級（G1）為總分為2或3分；2級（G2）為4或5分；3級（G3）為6、7或8，F(xiàn)NCLCC系統(tǒng)具體分級及于NCI系統(tǒng)的比較，參見2002版WHO。

表1 軟組織腫瘤2002版WHO與2013版分期對比Table 1Comparison of WHO 2002 edition and 2013 of soft tissue tumor

3 分子遺傳學(xué)的發(fā)展及其在病理診斷實踐中的應(yīng)用

近年來，分子遺傳學(xué)的快速發(fā)展，使我們對軟組織腫瘤的發(fā)病機(jī)理進(jìn)一步了解，這為臨床腫瘤分子靶向治療提供了重要的理論基礎(chǔ)，并且對軟組織腫瘤的病理鑒別診斷具有重要作用。軟組織肉瘤的分子遺傳學(xué)改變與其他惡性腫瘤相同，大致分為三類，包括癌基因突變、染色體易位及重組、基因擴(kuò)增或欠失。癌基因突變發(fā)生瘤變最常見的就是GIST，腫瘤中的KIT和PDGFRA發(fā)生突變［1-2］。在染色體易位及重組的腫瘤中，Ewing肉瘤中的t（11；22）（q24；q12）染色體易位，產(chǎn)生EWSR1-FLI1融合基因［3］，隆突性皮膚纖維肉瘤中t（17；22）（q21；q13）染色體易位形成特異性的COLA1-PDGFB融合基因［4］，ALK基因發(fā)生于炎性肌纖維母細(xì)胞瘤中［5-6］。一部分肉瘤中存在特異性的基因擴(kuò)增，例如高分化脂肪肉瘤及去分化脂肪肉瘤中發(fā)生的HDM2（MDM2）和CDK4特異性擴(kuò)增［7］，MYC擴(kuò)增發(fā)現(xiàn)于繼發(fā)性血管肉瘤中［8］。其他軟組織腫瘤中基因異常詳見表2。

表2 軟組織腫瘤中異常基因及相關(guān)腫瘤Table 2Gene mutation and related tumors in soft tissue tumors

依靠分子遺傳學(xué)的發(fā)展，分子病理學(xué)在軟組織腫瘤診斷中也得到了廣泛的應(yīng)用。在日常病理診斷工作中，多數(shù)單位采用的熒光原位雜交法（FISH）是最常用的檢測手段，F(xiàn)ISH檢測依據(jù)染色體易位及相應(yīng)融合基因形成，熒光標(biāo)記的DNA特定探針（多數(shù)分類探針）與組織切片或細(xì)胞涂片上的腫瘤細(xì)胞雜交，以DAPI（Diamidino-2-phenylindole）進(jìn)行細(xì)胞核染色，能夠清楚地觀察到拷貝數(shù)的增加或減少。FISH能夠?qū)σ恍┬螒B(tài)學(xué)相似性較高且相應(yīng)免疫組織化學(xué)特異性相對較低的軟組織腫瘤起到重要的病理輔助診斷作用［9-10］。目前利用FISH技術(shù)能夠輔助診斷的軟組織腫瘤，包括Ewing氏肉瘤/外周原始神經(jīng)外胚層瘤（表達(dá)EWSR1）、滑膜肉瘤（表達(dá)SYT）、高分化脂肪肉瘤（表達(dá)MDM2）、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤（表達(dá)ALK）等。不同類型的腫瘤可出現(xiàn)同一基因易位融合，例如EWSR1基因不但在Ewing氏肉瘤/外周原始神經(jīng)外胚層瘤中表達(dá)，而且可以出現(xiàn)于促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤、透明細(xì)胞肉瘤、骨外黏液性軟骨肉瘤及黏液性/小圓細(xì)胞性脂肪肉瘤中［10］。因點突變引起的基因表達(dá)不能用FISH檢測，需要通過反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription PCR，RT-PCR）及DNA測序（DNA sequencing）來完成。最近，在一些病種中新的融合基因不斷被發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)性筋膜炎中發(fā)現(xiàn)的MYH9-USP融合基因，不但可以用于病理輔助診斷，而且對其生物學(xué)行為進(jìn)行了證實［11］。Erickson-Johnson等［11］提示結(jié)節(jié)性筋膜炎可能是腫瘤形成的中間階段（transient neoplasia）。JAZF1-SUZ12融合基因存在于30.8%（12/39）的子宮低級別間質(zhì)肉瘤［12］，YWHAEFAM22表達(dá)于12.5%（1/8）子宮高級別間質(zhì)肉瘤，提示JAZF1-SUZ12和YWHAE-FAM22融合基因的檢測能夠輔助鑒別診斷兩種病變［12］。其他新的染色體易位融合基因表達(dá)于肌周細(xì)胞瘤（表達(dá)ACTB-GLI）、肌上皮瘤（表達(dá)EWSR1-PBX1）、腱鞘巨細(xì)胞瘤（CSF1-COL6A）及軟骨脂肪瘤（C11orf95-MKL2）［13］等。

4 免疫組織化學(xué)在實踐中的應(yīng)用

軟組織腫瘤最常見的形態(tài)就是梭形細(xì)胞腫瘤，形態(tài)學(xué)上區(qū)分這些腫瘤極為困難，此時必須借助于免疫組織化學(xué)染色。日常工作中傳統(tǒng)常規(guī)抗體的應(yīng)用極為廣泛，但其特異性較為有限，例如平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）不但表達(dá)于平滑肌腫瘤，而且也表達(dá)于肌纖維母細(xì)胞性病變。S100蛋白存在于神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（如神經(jīng)鞘瘤、惡性外周神經(jīng)鞘腫瘤等），但在惡性黑色素瘤、軟骨腫瘤及肌上皮腫瘤中也陽性。KIT、DOG1表達(dá)于GIST。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，用于軟組織腫瘤的新的免疫標(biāo)記物不斷被開發(fā)并應(yīng)用于實踐工作中，基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白中，MYF4（myogenin）是骨骼肌特異性轉(zhuǎn)錄因子，特異性表達(dá)于橫紋肌肉瘤中［14］；FLI1屬ETS家族的轉(zhuǎn)錄因子，在Ewing氏肉瘤中表達(dá)［15］；ERG是血管內(nèi)皮細(xì)胞分化標(biāo)記物，在上皮樣血管內(nèi)皮瘤、血管肉瘤等血管原性腫瘤中細(xì)胞核陽性表達(dá)［15-17］；Brachyury為轉(zhuǎn)錄激活因子，參與脊索的發(fā)展，在軟骨瘤細(xì)胞核特異性表達(dá)，能夠鑒別軟骨肉瘤、轉(zhuǎn)移性癌和肌上皮瘤［18-20］；SOX10（SRY-related HMG-box）在胚胎發(fā)育時期對神經(jīng)脊和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育起著重要的作用［21］，常表達(dá)于良性神經(jīng)鞘腫瘤、透明細(xì)胞肉瘤中，在惡性神經(jīng)鞘瘤中的陽性率為30%～50%［22-23］；SATB2（special AT-rich sequence-binding protein 2）屬核基質(zhì)蛋白家族（nuclear matrix protein），對成骨起調(diào)節(jié)作用，敲除SatB2基因的小鼠表現(xiàn)出成骨細(xì)胞受損分化和顱面畸形［24］。SATB2蛋白在骨肉瘤中表達(dá)陽性，也表達(dá)于一些去分化肉瘤伴異源性骨肉瘤樣分化的腫瘤中，例如去分化軟骨肉瘤、去分化脂肪肉瘤［25］。一些特異性蛋白是由基因突變引起的，Wnt信號通路中的βcatenin最為有名，蛋白在纖維瘤病中細(xì)胞核陽性［26-28］；在高分化脂肪肉瘤及去分化脂肪肉瘤中，染色體12（q13；15）擴(kuò)增導(dǎo)致MDM2和CDK4蛋白過表達(dá)，對腫瘤的鑒別診斷非常有用，可以區(qū)分高分化脂肪肉瘤和脂肪瘤，去分化脂肉瘤和一些高級別肉瘤，瘤細(xì)胞核特異性陽性表達(dá)［26-28］。基因融合可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，如SMARCB1（也稱為IN1和SNF5）表達(dá)于上皮樣肉瘤細(xì)胞核，能夠區(qū)分轉(zhuǎn)移性癌還是上皮樣肉瘤［29］；腺泡狀軟組織肉瘤中t（X；17）易位導(dǎo)致ASPSCR1-TFE3融合基因形成，TFE3蛋白過表達(dá)［30-31］；在Ewing氏肉瘤中，EWSR1-FLI1融合，導(dǎo)致FLI1蛋白過表達(dá)［17，32］；在50%的炎性肌纖維母細(xì)胞瘤中，ALK融合突變，引起ALK蛋白表達(dá)［33］；在孤立性纖維性腫瘤中，NAB2-STAT6融合基因形成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞STAT6蛋白陽性表達(dá)［34-36］；NY-ESO-1表達(dá)于正常睪丸生殖細(xì)胞，在80%的滑膜肉瘤的細(xì)胞中胞漿陽性［37-38］。

5 展望

在軟組織腫瘤病理學(xué)中，因其形態(tài)學(xué)的特殊性，免疫組織化學(xué)檢測常被用于輔助診斷，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，分子病理學(xué)得到了廣泛的應(yīng)用，但仍缺乏對軟組織腫瘤系統(tǒng)性的基礎(chǔ)研究，病理診斷標(biāo)準(zhǔn)多采用國外標(biāo)準(zhǔn)。在今后的工作中，應(yīng)建立亞專科，培養(yǎng)年輕人才，深入研究軟組織腫瘤的分子機(jī)制，以期發(fā)現(xiàn)更多的診斷特異性抗體。

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（2016-11-03收稿）

（2016-12-11修回）

（編輯：鄭莉校對：楊紅欣）

Advances in pathology of soft tissue tumors

Weicheng XUE,Dongfeng NIU

Department of Orthopedic Oncology,Peking University Cancer Hospital&Institute,Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Beijing 100142,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81301879)

Weicheng XUE,E-mail:xuewc2004@aliyun.com

Soft tissue tumors have specific morphologies.In many cases,differential diagnoses pose a challenge,and as such,immunohistochemical and molecular methods are often needed.With the development of molecular genetics,the discovery of new diagnostic antibodies and genetic targets,and the emergence of further applications to clinical practice,clinically individualized and precision treatments have also been widely used.In the future,however,we must further investigate the molecular mechanisms of soft tissue tumors to improve their diagnosis and treatment.

soft tissue tumor,immunohistochemistry,molecular pathology,precision medicine

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.01.273

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院曁北京市腫瘤防治研究所病理科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室（北京市100142）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金（編號：81301879）資助

薛衛(wèi)成xuewc2004@aliyun.com

鈕東峰專業(yè)方向為腫瘤病理診斷與腫瘤發(fā)病機(jī)制的研究。

E-mail：dongfengniu@foxmail.com