高天 樊征夫 方志偉

·專家論壇·

軟組織肉瘤分子靶向治療研究進展

高天 樊征夫 方志偉

軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一組起源于間葉組織的惡性腫瘤，約占成人惡性腫瘤的1%，惡性程度較高和亞類繁多是其主要特點。目前主要治療手段包括手術(shù)、放療及化療等。與胃腸間質(zhì)瘤對伊馬替尼的良好反應不同，其他STS的治療面臨著更多困難，不同亞型間遺傳性和臨床特點異質(zhì)性強，生存時間差異較大。近年來，分子靶向藥物的應用進展迅速，在個體化治療和提高患者生存質(zhì)量等方面優(yōu)勢明顯，為不宜手術(shù)和不能接受常規(guī)化療的患者提供了新的治療手段。本文就近年來STS的靶向治療藥物和相關(guān)通路進行簡要闡述。

軟組織肉瘤 靶向治療 精準醫(yī)療 帕唑帕尼 PD-1抗體

軟組織肉瘤（soft tissue sarcomas，STS）是源于間葉組織的惡性腫瘤，約占成人惡性腫瘤的1%，兒童腫瘤的10%［1］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的分類，STS包括50多種亞型，常見亞型包括：多形性未分化肉瘤（UPS）、脂肪肉瘤（LS）、平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）、血管肉瘤（AS）、纖維肉瘤（FS）和惡性神經(jīng)鞘瘤（MPNST）［2］。

目前，對于四肢和軀干的原發(fā)性STS的治療仍以手術(shù)切除為主，而新輔助化療、輔助化療以及術(shù)前或術(shù)后放療等在局部或系統(tǒng)治療中的地位也越來越受到關(guān)注［3］。在精準醫(yī)療背景下，基因組測序技術(shù)發(fā)展迅速，被廣泛應用于研究腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中關(guān)鍵信號通路以及藥物作用靶點，研究者對STS疾病的認知也在不斷發(fā)生變化。第二代測序技術(shù)的應用使得個體化療方案的制定以及相關(guān)生物標志物的研究更為便捷，增加了人們對個體化治療和生物靶向藥物的認識［4］。在軟組織肉瘤領(lǐng)域，有潛力的治療靶點和異常的信號通路陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，已報道約140個潛在靶點與STS發(fā)生發(fā)展相關(guān)，這些靶點涉及腫瘤細胞多種生物學過程［5］。其中，激酶數(shù)量與種類最多，最有可能成為治療類靶點。本文對STS的血管靶向治療、細胞靶向治療和免疫靶向治療分別進行綜述。

1 血管靶向治療

血管生成定義為從已存在的血管中形成新的血管，是惡性腫瘤的特點之一［6］。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）是內(nèi)皮細胞增殖形成新生血管的關(guān)鍵步驟。同時，血小板源生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）及其受體（platelet derived growth factor receptor，PDG?FR）對腫瘤基質(zhì)的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，其激活可導致細胞外膜和血管平滑肌的生成和穩(wěn)定［7］。胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）及其受體IGFR1在VEGF刺激血管生成中發(fā)揮重要作用，抑制IGF-R1可以抑制血管生成［8］。同樣，激活成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GF）途徑不僅可促進細胞分化和生存，同時可抑制腫瘤血管生成［9］。

1.1 以VEGF/VEGFR為靶點的治療

VEGF是血管形成的起始性因子，在腫瘤血管形成過程中具有重要作用［10］。內(nèi)皮細胞增殖和血管形成主要是通過VEGFA、VEGFC、VEGFD、VEGFE與VEGFR-2激活信號［11-12］。因此，VEGF及其受體VEGFR受到了廣泛的關(guān)注。

1.1.1 貝伐單抗貝伐單抗為人重組VEGF抗體，在直腸癌等惡性腫瘤中的聯(lián)合治療方案已被證實具有較好的療效。Agulnik等［13］進行多中心前瞻性、Ⅱ期臨床試驗評價單藥貝伐單抗的安全性和有效性，納入30例晚期STS患者，其中血管肉瘤23例，上皮樣血管內(nèi)皮瘤7例。單藥治療患者耐受良好，部分緩解（partial response，PR）為2例，疾病穩(wěn)定（stable dis?ease，SD）為15例。治療2個周期后，中位無進展生存（median progression-free survival，mPFS）為12周，總生存期（overall survival，OS）為52.7周。這個試驗表明，貝伐單抗對于血管肉瘤和上皮樣血管內(nèi)皮細胞瘤患者是安全有效的。

基于以上Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果，進一步評估貝伐單抗在聯(lián)合化療方案的作用。D'Adamo等［14］開展單臂Ⅱ期臨床試驗，評價貝伐單抗聯(lián)合阿霉素的有效性和安全性。納入17例轉(zhuǎn)移性STS患者（其中平滑肌肉瘤11例），試驗結(jié)果中無完全緩解（complete response，CR），PR為2例，病理類型是子宮平滑肌肉瘤，SD為11例（65%）。客觀反應率（objective re?sponse rate，ORR）為12%，中位OS為16個月。藥物不良反應與前期報告的單藥阿霉素方案無差異。然而，超出預期的是心臟功能下降且不良反應較大。Verschraegen等［15］進行了一項探索性研究，評價吉西他濱+多西他賽+貝伐單抗聯(lián)合治療STS的有效性和安全性分析。納入STS為38例，ORR為31.4%，臨床獲益率為82.8%，新輔助化療組4年OS為69%。所有4例血管肉瘤患者和40%的未分化肉瘤患者效果更佳。在LS、SS和子宮平滑肌肉瘤中也觀察到PR療效的患者。上述結(jié)果表明，3藥聯(lián)合方案有利于提高有效率。安全性方面，1例患者出現(xiàn)藥物相關(guān)腸穿孔，后來死于肺栓塞。此外，4級不良事件（adverse event，AE）包括氣胸和壞死性肺炎，各1例。

1.1.2 帕唑帕尼帕唑帕尼是一種口服的多靶點的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，為美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的首個治療晚期軟組織肉瘤（非脂肪肉瘤）的靶向藥物。帕唑帕尼是VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、FGFR-1、FGFR-3、細胞因子受體（Kit）、白介素-2受體誘導T細胞激酶（Itk）、白細胞-特異性蛋白酪氨酸激酶（Lck）和穿膜糖蛋白受體酪氨酸激酶（c-Fms）的酪氨酸激酶抑制劑。

EORTC報道的一項Ⅱ期臨床試驗，針對進展期STS包括4個亞組：LS、LMS、SS和其他組［16］。其中9例達到PR（SS組為5例，LMS組為1例，其他組為3例），LMS、SS和其他類型組的3個月PFS分別為44%、49%和39%。LMS組和SS組的OS分別為11.8和10.3個月。由于LS組效果不佳，試驗關(guān)閉了該類型入組通道。van der Graaf等［17］報道的PALETTE臨床試驗，是一項Ⅲ期多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲試驗，進一步探討帕唑帕尼在非GIST的STS治療情況。納入372例患者，按照2：1比例隨機進入治療組和對照組，包括20余種亞型的肉瘤，其中LMS為115例，SS為30例，其他為101例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的PFS較對照組（4.6個月vs.1.6個月，P＜0.000 1）延長3個月，治療組的OS較對照組（12.5個月vs.10.7個月，P＜0.000 1）延長1.8個月。治療組中PR為6%、SD為67%，中位OS為11.7月，36%的患者PFS超過6個月，34%的患者OS超過18個月，中位隨訪時間達到2.3年。試驗結(jié)果非常理想，使得FDA批準帕唑帕尼應用于晚期肉瘤患者。

1.1.3 舒尼替尼舒尼替尼是一種口服小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長的多重作用。該藥發(fā)揮抗癌作用的靶點包括：PDGFR-α和PDGFR-β、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FLT-3、CSF-1R、kit、ret。舒尼替尼有多個效應通路，使其成為一個治療非GIST肉瘤的可靠抗腫瘤靶向藥物，有兩項Ⅱ期臨床試驗評估其安全性和有效性。George等［18］入組非GIST肉瘤患者53例（LMS為11例，MFH為5例，SS為4例）進行單藥舒尼替尼治療。20%患者疾病達SD，1例促結(jié)締組織增生小圓細胞瘤（DSRCT）56周后仍在治療。在Mahmood等［19］評估LS、LMS和MFH患者療效的Ⅱ期臨床試驗中，50%的患者試驗中需要減量。mPFS值分別為3.9、4.2和2.5個月，中位OS分別為18.6、10.1和13.6個月，12周PFS是69%、62.5%和44.4%。

1.1.4 索拉非尼索拉非尼是一種口服的多激酶抑制劑，能同時抑制多種存在于細胞內(nèi)和細胞表面的激酶，包括BRAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT和FMS樣的酪氨酸激酶3（FLT-3）。目前已知有4項臨床試驗論證單藥索拉非尼對非GIST肉瘤的安全性和有效性，與其他TKIs類似，可能在治療血管性腫瘤方面有獨特優(yōu)勢。Maki等［20］進行多中心Ⅱ期臨床試驗，共納入122例患者。其中SD為62例（51%），PR為17例（14%），CR為1例，病理類型為血管肉瘤。中位PFS為3.2個月，中位OS為14.3個月。12周PFS最高發(fā)生在血管肉瘤（64%），其次平滑肌肉瘤（54%）。在另一項Ⅱ期臨床試驗中，Pacey等［21］納入26例非GIST肉瘤，其中PR為3例（12%），SD為5例（19%），纖維肉瘤、平滑肌肉瘤，軟骨肉瘤PFS分別為5.8、11.7和11.7個月。進一步研究顯示，血管肉瘤組和血管內(nèi)皮細胞瘤組7例（78%）SD，顯示索拉菲尼可以提高血管來源肉瘤患者的預后。Ray-Coquard等［22］有關(guān)索拉非尼對血管來源腫瘤療效的Ⅱ期臨床試驗，納入41例患者，其中73%既往接受過化療。既往未接受化療的患者并不能從索拉菲尼的治療中獲益。但之前接受過化療者中近40%達SD，23%達CR+PR。這與von Mehren等［23］一項Ⅱ期臨床試驗研究51例既往接受過0～1線治療的進展期患者的結(jié)果類似。在這項研究中，75%血管肉瘤患者達到SD，PFS為5個月，比LS組和LMS組的PFS延長2～3個月。

1.1.5 西地尼布西地尼布是一種泛血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。Tonini等［24］通過一項Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，西地尼布對于轉(zhuǎn)移性的腺泡狀軟組織肉瘤顯示出良好的療效，35%的患者達到PR，60%的患者為SD，24周的總體疾病控制率達84%。

1.1.6 安羅替尼安羅替尼是一個多靶點受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，可靶向血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1/2/3）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR1/2/ 3）、血小板衍生生長因子受體（PDGFRα/β）、c-Kit、Ret等靶點，近年其用于腫瘤靶向治療的研究不斷開展。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院依荷芭麗·遲教授一項多中心Ⅱ期研究評估安羅替尼用于傳統(tǒng)療法無效的晚期軟組織肉瘤患者的有效性和安全性，該研究納入我國15個中心的166例患者，組織學類型包括SS 47例，LMS 26例，MFH 19例，F(xiàn)S 18例，LS 13例，ASPS 13例，ASPS 7例，其他類型合計23例。結(jié)果顯示，12周PFS為68.42%，中位PFS為5.63個月，21例患者達到PR，ORR為12.65%。總之，安羅替尼對多種組織類型的軟組織肉瘤均有療效，尤其是滑膜肉瘤和腺泡狀軟組織肉瘤。此外，安羅替尼的不良反應耐受性良好。

1.2 PDGFR為靶點的治療

PDGF配體結(jié)合激酶受體（PDGFR-α和PDGFR-β）可激活信號通路（如Ras，PI3K）和轉(zhuǎn)錄因子［25］。體外和臨床相關(guān)研究證明，PDGF家族信號通路的變異與眾多STS亞型相關(guān)。

在之前的討論中已經(jīng)提及多激酶抑制劑帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼同樣具有抗PDGFR的作用。在臨床前和臨床試驗數(shù)據(jù)的支持下，F(xiàn)DA批準伊馬替尼用于治療隆突性皮膚纖維肉瘤（dermatofibrosar?coma protuberans，DFSP）和帕唑帕尼用于治療非脂肪來源晚期STS［26］。

隆突性皮膚纖維肉瘤（DFSP）的17和22號染色體的轉(zhuǎn)位表達COL1A1-PDGF-β融合蛋白，驅(qū)動PDGFR自分泌信號循環(huán)，促使腫瘤發(fā)生［27］。伊馬替尼通過抑制PDGFR導致DFSP細胞的凋亡，抑制DF?SP的生長，達到50%的反應率［28］。在其他非DFSP肉瘤中，PGFR的突變并未顯示與抗PDGF方案相關(guān)。

有證據(jù)表明IMC-3G3（olaratumab）是人源IgG1單克隆抗體，對PDGFR-α有較高的靶向親和力。Tap等［29］開展一項Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，評估olaratumab聯(lián)合阿霉素治療晚期軟組織肉瘤患者的療效。Ⅰb期患者15例，Ⅱ期患者133例，隨機分配入olaratumab+阿霉素組66例，阿霉素組67例。其中129例患者（97%）接受至少1次的治療。olaratumab+阿霉素組mPFS為6.6個月，而單藥阿霉素組僅有4.1個月。olaratumab+阿霉素組中位OS為26.5個月，而單藥阿霉素組僅14.7個月（HR=0.46）。olaratumab+阿霉素組和阿霉素組ORR分別為18.2%和11.9%。olaratum?ab聯(lián)合阿霉素治療晚期STS的療效達到預期PFS，且OS有11.8個月的顯著改善。因為olaratumab良好的臨床試驗結(jié)果，F(xiàn)DA授予其優(yōu)先審評資格。

1.3 IGF-1R為靶點的治療

胰島素樣生長因子（IGF）信號是一個在惡性腫瘤轉(zhuǎn)錄和抗細胞毒性、內(nèi)分泌治療、放療中的關(guān)鍵因子［30］。IGF-1R是酪氨酸激酶受體，通過激活PI3K/ AKT/mTOR和Ras/Raf/MAPK的血管前通路來促進細胞的生長和增殖［31］。約50%的LMS、UPS腫瘤表達IGF-1R［32］。

cixutumumab（IMC-A12）是人類Ig G1單克隆抗體，能高親和性結(jié)合到IGF-1R。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，單藥cixutumumab為LS帶來一定的臨床受益。在LS中，PFS達到12.1周，而其他類型肉瘤則未能達到該療效［33］。另一種單克隆抗體R1507，同樣使患者臨床獲益。在一項Ⅱ期臨床試驗研究中，納入163例患者，其中符合條件的骨肉瘤患者（n=38）、RMS（n= 36）、SS（n=23）、其他肉瘤（n=66）的ORR達到2.5%，4例PR［34］。

1.4 FGFR為靶點的治療

FGFR是一個多基因家族，屬于免疫球蛋白基因家族。已經(jīng)確定4種受體酪氨酸激酶，包括FGFR 1、2、3、4。FGFR信號在細胞遷移和正常細胞的增殖、存活和分化中起著至關(guān)重要的作用。在非GIST的STS中，F(xiàn)GFR信號與血管生成、腫瘤發(fā)生、淋巴管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān)［9，35］。利用新一代測序技術(shù)，Jour等［36］研究25例STS的患者，其中40%患者中腫瘤相關(guān)FGFR拷貝數(shù)增加，特別是在LMS和透明細胞肉瘤中。FGFR通路的底物FRS2在FGFR信號傳導中起著關(guān)鍵的作用，與CDK4、MDM2一同成為高分化/去分化脂肪肉瘤的重要特征［37］。

帕唑帕尼是非選擇性多靶點的藥物，可能通過阻止FGFR通路實現(xiàn)抗腫瘤作用的。高選擇性抗FGF方案也正用于臨床試驗的早期階段。

2 細胞靶向治療

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）整合上游營養(yǎng)和有絲分裂信號而調(diào)節(jié)細胞生長和細胞分裂。類似于mTOR通路，MEK/ERK信號級聯(lián)是關(guān)鍵信號通路之一，MEK激活ERK1和ERK2亞型從而導致細胞增殖。一旦細胞周期開始，CDKs與細胞周期蛋白一起共同負責調(diào)節(jié)細胞周期的進程。細胞周期途徑進一步被p53腫瘤抑制基因控制，p53調(diào)控G1與S期，并受MDM2基因負向調(diào)節(jié)［38］。

2.1 mTOR/PI3K/AKT為靶點的治療

mTOR通路整合來自于胰島素、生長因子和氨基酸的上游通路信息，參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體合成和細胞凋亡等生物過程，在細胞生長中發(fā)揮了重要作用。mTOR途徑激活會導致轉(zhuǎn)移風險增高，降低生存率。大量研究顯示，在各種肉瘤亞型中均可見到mTOR/PI3K/Akt通路被激活［39-40］。

mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）、地磷莫斯（ridaforolimus）、西羅莫司（sirolimus）和替西羅莫司（temsirolimus）已經(jīng)有單藥方案的臨床試驗。一項多中心Ⅱ期試驗評價單藥everolimus有效性和安全性，納入38例既往接受阿霉素治療失敗的STS患者，PR為1例（AS），SD為10例，PFS為1.9個月。Yoo等［41］發(fā)現(xiàn)3例血管周上皮細胞腫瘤患者通過sirolimus治療，影像學檢查顯示均有緩解。temsirolimus通過CYP3A4酶轉(zhuǎn)化為西羅莫司，在Ⅱ期試驗納入40例既往未接受過治療的轉(zhuǎn)移性患者，PR為2例（未分化的纖維肉瘤和子宮平滑肌肉瘤），mPFS為2個月［42-43］。最大規(guī)模的mTOR抑制劑研究在一項關(guān)于ridaforolimus維持治療的Ⅲ期臨床試驗中，納入711例已至少接受4個化療周期后無進展的轉(zhuǎn)移性STS或骨肉瘤患者，90%患者為STS，其中約2/3屬于高級別肉瘤［44］。結(jié)果顯示，治療組mPFS（主要終點）為17.7周，而安慰劑組為14.6周，差異具有統(tǒng)計學意義，維持治療組相當于疾病進展或死亡風險降低28%。OS分別為91和85周，差異無統(tǒng)計學意義。

mTOR和其他化療藥聯(lián)合的臨床試驗正在開展，包括細胞毒性藥物、脂質(zhì)體阿霉素、環(huán)磷酰胺和伊立替康都顯示一定療效，最令人矚目的是PI3K/AKT抑制劑和RAS/MEK通路抑制劑的聯(lián)合。事實上，體外實驗顯示雙重抑制RAS/MEK和mTOR效果較顯著。

2.2 MEK抑制劑

Ras/Raf/MEK/ERK信號級聯(lián)通路參與細胞增殖、分化、血管生成。MAPK信號通路發(fā)生在RAS的下游，由3個不同的激酶，包括細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、絲氨酸-蘇氨酸激酶（RAF）和分裂原活化抑制劑（MEK）。許多STS亞型和臨床前試驗，發(fā)現(xiàn)MAPK通路的變異激活MEK抑制劑在肉瘤細胞系和小鼠模型中有抗腫瘤功效。盡管有臨床前證據(jù)證明MEK抑制劑在特定的STS亞型中具有療效，但尚無臨床數(shù)據(jù)證實其療效。

NCI注冊的Ⅱ期臨床試驗聯(lián)合temsirolimus和MEK抑制劑selumetinib（NCT01206140），納入71例既往接受少于兩種化療方案的晚期STS患者［45］。患者被隨機分配到單藥selumetinib（75 mg p.o.bid），進展后交叉納入第2組。第2組selumetinib（50 mg p.o. bid）+temsirolimus（20 mg i.v.，每周1次）。兩組患者PFS并無差異，分別為1.9和2.1個月。在平滑肌肉瘤中聯(lián)合用藥組（n=11）中位OS優(yōu)于單藥組（n=10），分別為3.7和1.8個月（P=0.01）。

2.3 CDK抑制劑

細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）以及細胞周期蛋白，負責調(diào)節(jié)細胞周期的進展。各種CDK隨細胞周期時相交替活化，磷酸化相應底物，使細胞周期事件有序進行，這個過程的中斷在惡性腫瘤中非常常見。

flavopiridol是一種非選擇性的CDK 1、2、4、6、7、9抑制劑，為一種源于原產(chǎn)于印度的植物（Dysoxylum binectariferum）的黃酮類化合物。Morris等［46］進行了單藥flavopiridol的Ⅱ期臨床試驗，納入18例晚期STS患者。結(jié)果顯示，CR為0，PR為0，SD為47%，PFS為4.3個月。Luke等［47］進行flavopiridol結(jié)合阿霉素的I期臨床試驗，納入31例晚期STS患者，其中PR為2例，SD為16例。在高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤（WDLS/DDLS）亞組中，67%患者SD超過3個月。

研究發(fā)現(xiàn)超過90%的WDLS/DDLS與CDK4的擴增有關(guān)。Schwartz等［48］研究CDK4/6選擇性抑制劑palbociclib，在Ⅰ期臨床試驗納入33例RB基因陽性的患者。患者治療耐受良好，4例WDLS/DDLS患者評效為SD。隨后，Dickson等［49］開展一項Ⅱ期臨床試驗研究CDK4抑制劑palbociclib，納入29例局部進展期或晚期WDLS/DDLS患者，PR為1例，12周PFS為66%。不良反應方面，3～4級不良反應包括貧血（17%），中性粒細胞減少（50%），以及血小板減少（30%）。隨后，Dickson等［50］開展的一項Ⅱ期臨床試驗，納入60名晚期去分化或高分化脂肪肉瘤患者，最新結(jié)果顯示，降低palbociclib劑量后，達到12周PFS的患者為57%。中位PFS為18周，與第1次試驗相仿。其中，CR為1例，并且持續(xù)超過2年。不良反應明顯減輕，包括3～4級貧血（22%），中性粒細胞減少（36%），以及血小板減少（7%）。試驗結(jié)果顯示高分化/去分化脂肪肉瘤患者中，CDK4基因擴增同時RB（+）的患者對palbociclib顯示出較好的療效。

2.4 MDM2為靶點的治療

p53是一種轉(zhuǎn)錄因子，通過激活多種與DNA修復、新陳代謝、細胞周期重排、細胞衰老、代謝和細胞凋亡的基因來應對來自細胞內(nèi)外的壓力［51］，MDM2與MDM4通過不同機制協(xié)同對p53產(chǎn)生抑制作用，在肉瘤的發(fā)生中較常見［52］。相關(guān)治療方案對各種STS亞型具有很大的潛力，尤其是化療耐藥的腫瘤。

WDLS/DDLS中，與染色體區(qū)域12 q13-15擴增密切相關(guān)的突變最終導致p53活性的抑制并引起腫瘤發(fā)生。一項Ⅰ期臨床試驗納入20例WDLS/DDLS患者，使用MDM2 RG7112抑制劑治療，30%出現(xiàn)藥物相關(guān)的血液毒性。結(jié)果PR為1例，SD為14例，表明MDM2擴增型脂肪肉瘤中，MDM2抑制劑可以激活p53通路，也可以抑制細胞增殖［53］。

3 免疫靶向治療

細胞程序性死亡受體1（PD-1）主要在激活的T淋巴細胞和B淋巴細胞中表達，功能是抑制免疫細胞的激活，這是免疫系統(tǒng)的一種正常的自穩(wěn)機制，因為過度的T/B細胞激活會引起自身免疫性疾病。但是，腫瘤微環(huán)境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子，腫瘤細胞高表達配體PD-L1和PD-L2，導致腫瘤微環(huán)境中PD-1通路持續(xù)激活，T細胞功能被抑制，無法殺傷腫瘤細胞。PD-1的抗體可阻斷這一通路，部分恢復T細胞的功能，繼續(xù)殺傷腫瘤細胞。

pembrolizumab是一種新型人源化單抗，通過作用于PD-1提升人體免疫力，消滅腫瘤細。STS方面，Melissa等在2015年ASCO年會上報道已開展Ⅱ臨床試驗SARC028 pembrolizumab（Keytruda）中，包含2個分組的臨床試驗。其中一組納入40例高級別或已轉(zhuǎn)移的軟組織肉瘤患者。患者每3個星期單用200 mg keytruda，直到影像學檢查顯示PD。

STS組中，40例患者中有37例持續(xù)用藥，其中有11例（29.7%）出現(xiàn)不同程度的腫瘤縮小，其中6例（16%～19%）達到PR。試驗藥物獲益的患者包括4例UPS（45%），5例去分化LS（56%），1例SS（13%），及1例LMS（10%）。獲益的UPS以及去分化LS的患者效果尤其穩(wěn)定。PFS方面，近20%患者在50周之內(nèi)未出現(xiàn)PD，12周PFS高達44%，遠遠高于以往對晚期STS的臨床試驗數(shù)據(jù)（約20%）。

4 總結(jié)與展望

晚期STS一線治療方案中，含阿霉素的治療是標準方案，經(jīng)治患者的OS為12～16個月。目前,尚無新藥或聯(lián)合化療方案能夠真正改善此類患者的結(jié)局。olaratumab是人源IgG1單克隆抗體，對PDGFR-α有較高的靶向親和力，Ⅱ臨床研究的數(shù)據(jù)顯示olaratumab聯(lián)合阿霉素組遠超單藥阿霉素組，PFS僅增加2.5個月情況下，OS得到突破性提高（26.5個月vs.14.7個月）。另一項正在開展的Ⅲ期研究（NCT02451943）也是olaratumab+阿霉素vs.阿霉素，但其將臨床終點設定為OS。這項研究入組患者數(shù)量更多，因此結(jié)果會更可信。晚期STS的治療亟需新的藥物改善預后，olaratumab聯(lián)合阿霉素可產(chǎn)生巨大的OS獲益，但目前PDGFR受體及其相關(guān)信號通路在腫瘤中的認識還不夠，而olaratumab也亟需更大樣本量的檢驗。

晚期STS二線治療方案中，帕唑帕尼首先在EORTCⅡ期研究中得到驗證。隨后在Ⅲ期PALETTE研究中與安慰劑對照，帕唑帕尼治療非GIST晚期STS僅將PFS提高3個月（4.6個月vs.1.6個月），OS并無改善。帕唑帕尼在二線治療中顯示出較好的優(yōu)勢，成為FDA批準的第一個用于治療STS的靶向治療藥物。

目前，尚無批準用于STS患者維持治療的藥物，F(xiàn)DA專家組針對ridaforolimus在STS維持治療提出的問題主要包括：差異具有統(tǒng)計學意義的PFS改善的臨床意義不明確，維持治療未能使OS延長，SD的患者在維持治療過程中出現(xiàn)的不良反應值得關(guān)注。但專家組個別成員指出，臨床上需要類似的治療藥物。

免疫治療是STS治療的新希望，PD-1抗體在之前的試驗結(jié)果顯示，UPS、LS有著較好的療效，LMS，SS或尤文肉瘤對單一的PD-1抗體可能反應率較低，但并非不值得嘗試，因為仍有少部分患者會有相當好且持久的反應。一些聯(lián)合用藥的臨床試驗（如op?divo+yervoy，keytryda+axitinib等）正在進行之中。

當前，我國STS迫切需要解決的問題是治療規(guī)范化，而國際上熱點是如何在現(xiàn)有基礎(chǔ)上進一步提高生存率和患者生存質(zhì)量。目前，治療STS的新藥層出不窮，尤其是靶向藥物治療方興未艾。上述研究成果很多得益于全球多中心合作及隨機對照臨床試驗的開展。隨著新型藥物的研究、開發(fā)、生產(chǎn)，相信最終將研究出類似伊馬替尼用于治療GIST療效良好的藥物。為進一步提高我國STS的診治水平，非常有必要開展STS多中心協(xié)作、隨機對照臨床試驗。

[1]Xue WC,Fang ZW.Soft tissue sarcoma[M].5th edition,Beijing:Beijing university medical Press.2011:5-10.[薛衛(wèi)成,方志偉.軟組織肉瘤[M].第5版,北京:北京大學醫(yī)學出版社.2011:5-10.]

[2]Cormier JN,Pollock RE.Soft tissue sarcomas[J].CA Cancer J Clin,2004, 54(2):94-109.

[3]Jiang L,Jiang S,Lin Y,et al.Significance of local treatment in patients with metastatic soft tissue sarcoma[J].Am J Cancer Res,2015,5(6): 2075-2082.

[4]Canter RJ.Surgical approach for soft tissue sarcoma:standard of care and future approaches[J].Curr Opin Oncol,2015,27(4):343-348.

[5]Hayashi T,Horiuchi A,Sano K,et al.Biological characterization of soft tissue sarcomas[J].Ann Transl Med,2015,3(22):368-372.

[6]Hanahan D,Weinberg RA.Hallmarks of cancer:the next generation[J]. Cell,2011,144(5):646-674.

[7]Ostman A.PDGF receptors-mediators of autocrine tumor growth and regulators of tumor vasculature and stroma[J].Cytokine Growth Factor Rev,2004,15(4):275-286.

[8]Bid HK,Zhan J,Phelps DA,et al.Potent inhibition of angiogenesis by the IGF-1 receptor-targeting antibody SCH717454 is reversed by IGF-2[J].Mol Cancer Ther,2012,11(3):649-659.

[9]Lieu C,Heymach J,Overman M,et al.Beyond VEGF:inhibition of the fibroblast growth factor pathway and antiangiogenesis[J].Clin Cancer Res,2011,17(19):6130-6139.

[10]Tonini T,Rossi F,Claudio PP.Molecular basis of angiogenesis and cancer [J].Oncogene,2003,22(42):6549-6556.

[11]McColl BK,Stacker SA,Achen MG.Molecular regulation of the VEGF family-inducers of angiogenesis and lymphangiogenesis[J].APMIS, 2004,112(7-8):463-480.

[12]Tammela T,Enholm B,Alitalo K,et al.The biology of vascular endothelial growth factors[J].Cardiovasc Res,2005,65(3):550-563.

[13]Agulnik M,Yarber JL,Okuno SH,et al.An open-label,multicenter,phaseⅡstudy of bevacizumab for the treatment of angiosarcoma and epithelioid hemangioendotheliomas[J].Ann Oncol,2013,24(1):257-263.

[14]D'Adamo DR,Anderson SE,Albritton K,et al.PhaseⅡstudy of doxorubicin and bevacizumab for patients with metastatic soft-tissue sarcomas[J].J Clin Oncol,2005,23(28):7135-7142.

[15]Verschraegen CF,Arias-Pulido H,Lee SJ,et al.Phase IB study of the combination of docetaxel,gemcitabine,and bevacizumab in patients with advanced or recurrent soft tissue sarcoma:the Axtell regimen[J]. Ann Oncol,2012,23(3):785-790.

[16]Sleijfer S,Ray-Coquard I,Papai Z,et al.Pazopanib,a multikinase angiogenesis inhibitor,in patients with relapsed or refractory advanced soft tissue sarcoma:a phaseⅡstudy from the european organisation for research and treatment of cancer-soft tissue and bone sarcoma group(EORTC study 62043)[J].J Clin Oncol,2009,27(19):3126-3132.

[17]van der Graaf WTA,Blay JY,Chawla SP,et al.Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma(PALETTE):a randomised,double-blind,placebocontrolled phase 3 trial[J].Lancet,2012,379(9829):1879-1886.

[18]George S,Merriam P,Maki RG,et al.Multicenter phaseⅡtrial of sunitinib in the treatment of nongastrointestinal stromal tumor sarcomas[J].J Clin Oncol,2009,27(19):3154-3160.

[19]Mahmood ST,Agresta S,Vigil CE,et al.PhaseⅡstudy of sunitinib malate,a multitargeted tyrosine kinase inhibitor in patients with relapsed or refractory soft tissue sarcomas.Focus on three prevalent histologies:leiomyosarcoma,liposarcoma and malignant fibrous histiocytoma[J].Int J Cancer,2011,129(8):1963-1969.

[20]Maki RG,D'Adamo DR,Keohan ML,et al.PhaseⅡstudy of sorafenib in patients with metastatic or recurrent sarcomas[J].J Clin Oncol, 2009,27(19):3133-3140.

[21]Pacey S,Ratain MJ,Flaherty KT,et al.Efficacy and safety of sorafenib in a subset of patients with advanced soft tissue sarcoma froma PhaseⅡrandomized discontinuation trial[J].Invest New Drugs,2011,29(3): 481-488.

[22]Ray-Coquard I,Italiano A,Bompas E,et al.Sorafenib for patients with advanced angiosarcoma:a phaseⅡTrial from the French Sarcoma Group(GSF/GETO)[J].Oncologist,2012,17(2):260-266.

[23]von Mehren M,Rankin C,Goldblum JR,et al.PhaseⅡSouthwest Oncology Group-directed intergroup trial(S0505)of sorafenib in advanced soft tissue sarcomas[J].Cancer,2012,118(3):770-776.

[24]Tonini T,Rossi F,Claudio PP.Molecular basis of angiogenesis and cancer [J].Oncogene,2003,22(42):6549-6556.

[25]Pietras K,Sj?blom T,Rubin K,et al.PDGF receptors as cancer drug targets[J].Cancer cell,2003,3(5):439-443.

[26]Rutkowski P,Van Glabbeke M,Rankin CJ,et al.Imatinib mesylate in advanced dermatofibrosarcoma protuberans:pooled analysis of two phaseⅡclinical trials[J].J Clin Oncol,2010,28(10):1772-1779.

[27]Patel KU,Szabo SS,Hernandez VS,et al.Dermatofibrosarcoma protuberans COL1A1-PDGFB fusion is identified in virtually all dermatofibrosarcoma protuberans cases when investigated by newly developed multiplex reverse transcription polymerase chain reaction and fluorescence in situ hybridization assays[J].Hum Pathol,2008,39(2): 184-193.

[28]Malhotra B,Schuetze SM.Dermatofibrosarcoma protruberans treatment with platelet-derived growth factor receptor inhibitor:a review of clinical trial results[J].Curr Opin Oncol,2012,24(4):419-424.

[29]Tap WD,Jones RL,Van Tine BA,et al.Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma:an open-labelphase1bandrandomisedphase2trial[J].Lancet,2016,388 (10043):488-497.

[30]Yu H,Rohan T.Role of the insulin-like growth factor family in cancer development and progression[J].J Natl Cancer Inst,2000,92(18):1472-1489.

[31]Peruzzi F,Prisco M,Dews M,et al.Multiple signaling pathways of the insulin-like growth factor 1 receptor in protection from apoptosis[J]. Mol Cell Biol,1999,19(10):7203-7215.

[32]Lasota J,Wang Z,Kim SY,et al.Expression of the receptor for type i insulin-like growth factor(IGF1R)in gastrointestinal stromal tumors: an immunohistochemical study of 1078 cases with diagnostic and therapeutic implications[J].Am J Surg Pathol,2013,37(1):114-119.

[33]Schoffski P,Adkins D,Blay JY,et al.An open-label,phase 2 study evaluating the efficacy and safety of the anti-IGF-1R antibody cixutumumab in patients with previously treated advanced or metastatic soft-tissue sarcoma or Ewing family of tumours[J].Eur J Cancer,2013, 49(15):3219-3228.

[34]Pappo AS,Vassal G,Crowley JJ,et al.A phase 2 trial of R1507,a monoclonal antibody to the insulin-like growth factor-1 receptor(IGF-1R),in patients with recurrent or refractory rhabdomyosarcoma, osteosarcoma,synovial sarcoma,and other soft tissue sarcomas: Resultsof aSarcomaAllianceforResearchThroughCollaborationstudy [J].Cancer,2014,120(16):2448-2456.

[35]Kilvaer TK,Valkov A,Sorbye SW,et al.Fibroblast growth factor 2 orchestrates angiogenic networking in non-GIST STS patients[J].J Transl Med,2011,9:104.

[36]Jour G,ScarboroughJD,Jones RL,et al.Molecular profilingof soft tissue sarcomas using nextgeneration sequencing:a pilot study toward precision therapeutics[J].Hum Pathol,2014,45(8):1563-1571.

[37]Zhang K,Chu K,Wu X,et al.Amplification of FRS2 and activation of FGFR/FRS2 signaling pathway in high-grade liposarcoma[J].Cancer Res,2013,73(4):1298-1307.

[38]Yamaguchi T,Cubizolles F,Zhang Y,et al.Histone deacetylases 1 and 2 act in concert to promote the G1-to-S progression[J].Genes Dev,2010, 24(5):455-469.

[39]Setsu N,Kohashi K,Fushimi F,et al.Prognostic impact of the activation status of the Akt/mTOR pathway in synovial sarcoma[J].Cancer,2013, 119(19):3504-3513.

[40]Conti A,Espina V,Chiechi A,et al.Mapping protein signal pathway interaction in sarcoma bone metastasis:linkage between rank,metalloproteinases turnover and growth factor signaling pathways[J].Clin Exp Metastasis,2014,31(1):15-24.

[41]Yoo C,Lee J,Rha SY,et al.Multicenter phaseⅡstudy of everolimus in patients with metastatic or recurrent bone and soft-tissue sarcomas after failure of anthracycline and ifosfamide[J].Invest New Drugs, 2013,31(6):1602-1608.

[42]Wagner AJ,Malinowska-Kolodziej I,Morgan JA,et al.Clinical activity of mTOR inhibition with sirolimus in malignant perivascular epithelioid cell tumors:targeting the pathogenic activation of mTORC1 in tumors [J].J Clin Oncol,2010,28(5):835-840.

[43]Okuno S,Bailey H,Mahoney MR,et al.A phaseⅡstudy of temsirolimus(CCI-779)in patients with soft tissue sarcomas:a study of the Mayo phase 2 consortium(P2C)[J].Cancer,2011,117(15):3468-3475. [44]Demetri GD,Chawla SP,Ray-Coquard,et al.Results of an international randomized phaseⅢtrial of the mammalian target of rapamycin inhibitor ridaforolimus versus placebo to control metastatic sarcomas in patients after benefit from prior chemotherapy[J].J Clin Oncol, 2013,31(19):2485-2492.

[45]Dodd RD,Mito JK,Eward WC,et al.NF1 deletion generates multiple subtypes of soft-tissue sarcoma that respond to MEK inhibition[J].Mol Cancer Ther,2013,12(9):1906-1917.

[46]Morris DG,Bramwell VHC,Turcotte R,et al.A phaseⅡstudy of flavopiridol in patients with previously untreated advanced soft tissue sarcoma[J].Sarcoma,2006,2006:64374-64380.

[47]Luke JJ,D'Adamo DR,Dickson MA,et al.The cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol potentiates doxorubicin efficacy in advanced sarcomas:preclinical investigations and results of a phaseⅠdoseescalation clinical trial[J].Clin Cancer Res,2012,18(9):2638-2647.

[48]Schwartz GK,LoRusso PM,Dickson MA,et al.PhaseⅠstudy of PD 0332991,a cyclin-dependent kinase inhibitor,administered in 3-week cycles(Schedule 2/1)[J].Brit J Cancer,2011,104(12):1862-1868.

[49]Dickson MA,Tap WD,Keohan ML,et al.PhaseⅡtrial of the CDK4 inhibitor PD0332991 in patients with advanced CDK4-amplified welldifferentiated or dedifferentiated liposarcoma[J].J Clin Oncol,2013, 31(16):2024-2028.

[50]Dickson MA,Schwartz GK,Keohan ML,et al.Progression-free survival among patients with well-differentiated or dedifferentiated liposarcoma treated with CDK4 inhibitor palbociclib:A phaseⅡclinical trial [J].JAMA Oncol,2016,2(7):937-940.

[51]Hoe KK,Verma CS,Lane DP.Drugging the p53 pathway:understanding the route to clinical efficacy[J].Nat Rev Drug Discov,2014,13(3):217-236.

[52]Ito M,Barys L,O'Reilly T,et al.Comprehensive mapping of p53 pathway alterations reveals an apparent role for both SNP309 and MDM2 amplification in sarcomagenesis[J].Clin Cancer Res,2011,17(3):416-426.

[53]Ray-Coquard I,Blay JY,Italiano A,et al.Effect of the MDM2 antagonist RG7112 on the P53 pathway in patients with MDM2 amplified,welldifferentiated or dedifferentiated liposarcoma:an exploratory proofof-mechanism study[J].Lancet Oncol,2012,13(11):1133-1140.

（2016-10-11收稿）

（2016-12-01修回）

（編輯：鄭莉校對：孫喜佳）

Advances in molecular targeted therapy for soft tissue sarcomas

Tian GAO,Zhengfu FAN,Zhiwei FANG

Department of Orthopedic Oncology,Peking University Cancer Hospital&Institute,Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Beijing 100142,China

Zhiwei FANG;E-mail:fzw66@aliyun.com

Sarcomas are tumors of mesenchymal origin that account for approximately 1%of human cancers.There are at least 60 different subtypes of soft tissue sarcoma(STS).However,most tumor types are highly malignant tumors that lack an optimal therapeutic agent.Although gastrointestinal stromal tumor(GIST)responds well to imatinib,other types of STSs remain challenging because of their heterogeneous genetic and clinical features and poor prognosis.In recent years,the field of molecular targeted therapy has progressed rapidly.Patients with advanced disease can receive individualized treatment to improve their quality of life.This review focuses on the targeted therapies that have been evaluated for advanced non-GIST STS.Other promising novel therapeutic agents that are currently in the early phases of investigation are also presented.

soft tissue sarcoma,targeted therapy,precision medicine,pazopanib,PD-1 antibody

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.01.107

北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所骨與軟組織腫瘤科，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室（北京市100142）

方志偉fzw66@aliyun.com

高天專業(yè)方向為骨與軟組織腫瘤基礎(chǔ)和臨床研究。

E-mail：gaotianauagcu@163.com