β-內啡肽中樞分泌及阿黑皮素神經肽釋放的調控研究進展

彭圣堂 江 雷 李裕瓊

(安徽建筑大學體育部 合肥 230022)

β-內啡肽由阿黑皮素神經元以及主要位于垂體中葉的細胞裂解前體分子β-促脂解素所產生。β-內啡肽與α-促黑激素、促腎上腺皮質激素和其他物質共同存在于β-促脂解素，位于β-促脂解素分子的C段(氨基酸61～91)。β-內啡肽在體內作用廣泛，涉及攝食、性行為、學習、獎勵和疼痛調節等。β-內啡肽在臨床上有重要作用，與動脈粥樣硬化的形成和/或調控以及手足口病、急性腦梗死、酒精中毒、分娩鎮痛、痛經和骨質疏松(骨代謝改變) 的發生與發展關系密切[1～7]。

垂體中葉細胞和下丘腦阿黑皮素神經元產生的β-內啡肽釋放去向并不相同：垂體產生的β-內啡肽釋放到外周循環系統；而下丘腦阿黑皮素神經元產生的β-內啡肽釋放到中樞神經系統。在外周的β-內啡肽，并不一定會在腦室引起反應，這表明存在兩個功能不同的β-內啡肽系統——中樞效應和外周效應系統。本文就β-內啡肽中樞分泌及阿黑皮素神經肽釋放的調控進行綜述。

1 β-內啡肽的中樞分泌

1.1 下丘腦弓狀核阿黑皮素神經元 免疫細胞化學以及原位雜交研究證實，β-內啡肽免疫反應神經元主要分布在下丘腦基底部，大部分位于下丘腦弓狀核。這些神經元被稱為阿黑皮素神經元。在這些神經元內，前體分子阿黑皮素裂解成小肽，包括促腎上腺皮質激素、α-促黑激素和β-內啡肽等。電子顯微鏡觀察顯示，β-內啡肽免疫反應過程穿透下丘腦基底的室壁室管膜及下丘腦腹側覆蓋的軟腦膜。軸突穿過室管膜層，具有許多軸突膨體，膨體含有大量囊泡但沒有特化的突觸，表明這是非突觸釋放機制。研究發現，齊口裂腹魚β-內啡肽定位于間腦、中腦和小腦神經元以及中腦神經纖維中，β-內啡肽陽性的神經元密度在中隆起最高，下丘腦中葉前球核和下丘腦下葉次之，側膝核、前圓核、下圓核、中縱束旁以及小腦瓣浦肯野氏細胞層再次之，下丘腦下葉乳頭體和中腦基部上緣最低[8]。在非洲爪蟾，β-內啡肽神經元直接接觸腦脊液[9]。這些接觸使下丘腦β-內啡肽細胞釋放的神經肽直接進入第三腦室腦脊液或蛛網膜下腔[10]。在下丘腦弓狀核，許多阿黑皮素神經元也參與網狀系統，形成阿黑皮素神經元-阿黑皮素神經元突觸。這種突觸可以同步阿黑皮素神經元之間的活動，使之整合為一個功能單位。這種機制可能調節β-內啡肽向腦脊液的釋放。

在軸突運輸的過程中裂解阿黑皮素分子，進行再加工和釋放，以及在受體水平受調控，使阿黑皮素系統具有高度的可調控性。首先，雖然腎上腺皮質激素，β-內啡肽和α-促黑激素是完全共同定位于下丘腦弓狀核阿黑皮素神經元，但它們的細胞濃度并不相同。其次，雖然促腎上腺皮質激素和β-內啡肽約等摩爾量存在于同一分泌前體，但是細胞體的α-促黑激素數量至少是他們4倍，在終端效應區域更高達15倍，表明這些神經肽的進一步處理發生在軸突運輸。因此，阿黑皮素衍生物在運輸過程中或終端效應區域保持相同濃度是不可能的。Swanson等[11]的研究表明，共同定位于下丘腦室旁核神經元的神經肽之間的平衡，也可以被外部因素干擾，如來自對垂體-腎上腺軸的調控或性腺切除術的干擾。這類干擾形成的波動可能會導致神經聯絡產生相當大的變化，從而對特定的神經網絡的活動形成嚴重干擾。類似的變化在β-內啡肽投射到視上核的過程中也有發生[13]，可見這一機制也在阿黑皮素系統起作用。

下丘腦阿黑皮素神經元的外在投射，也被稱為鴉片皮質素投射，分布廣泛。它們的投射路徑從前腦區域喙部(如嗅結節和斜角帶核)延伸到達腦干尾區(如外側網狀核)。

阿黑皮素神經元投射線路的許多方面值得特別關注。大腦中阿黑皮素投射的密集區域包括杏仁核(中央核和內側核)、下丘腦、丘腦核和中腦導水管周圍灰質。在下丘腦最密集的神經分布連接細胞旁路，下丘腦室旁核、視前區、下丘腦、腦室周圍白質和弓狀核均通過正中隆起參與垂體前葉功能。下丘腦室旁核和視上核，包括它們的巨細胞部分，相互關系密切，表明促腎上腺皮質激素或β-內啡肽對外周加壓素和催產素的釋放可能有調節作用。鴉片皮質素纖維和促腎上腺皮質激素釋放因子免疫反應纖維顯著的共分布已被確認，提示β-內啡肽具有影響與壓力有關的下丘腦-垂體-腎上腺軸激活的特殊功能。此外，含有兒茶酚胺的細胞，如在藍斑的去甲腎上腺素能神經元以及在腦橋中縫核的5-羥色胺能神經元，能接收密集的阿黑皮素神經投射，表明β-內啡肽參與多種腦功能的調控。特別是這些腦干區域接受額外的位于低位腦干神經元的鴉片皮質素纖維。

利用逆行示蹤劑與阿黑皮素染色技術進行的研究表明，阿黑皮素神經元投射到不同的目的地。β-內啡肽神經分布在腦室系統層周圍的室管膜和室管膜下層，在其中的一些區域極為致密，但有很大的差別。共同起源于阿黑皮素的衍生神經肽，促腎上腺皮質激素、β-內啡肽和α-促黑激素沿室壁纖維相對密度也有很大的差別。

1.2 腦干尾部的阿黑皮素神經元 鴉片皮質素神經元基團也存在于腦干尾部的孤束核連合部。這些神經元既有神經纖維投射到側腦橋和延髓區域，又接受來自弓狀核的神經纖維投射。表明腦干自主區域(如臂旁核和藍斑)具有來自弓狀核和腦干尾部鴉片皮質素神經元的雙重神經支配。這一基團的其他神經纖維則向下延伸到脊髓，通過(背)側索終止在中央管周圍，可能參與痛覺調節。

1.3 垂體的阿黑皮素神經元 除了腦部有阿黑皮素神經元，垂體也含有大量阿黑皮素分泌細胞。這些細胞位于垂體中間部及前葉。垂體不同部位對阿黑皮素大分子的處理是不同的。在垂體前葉細胞，阿黑皮素分解主要產生促腎上腺皮質激素，而在中間部則主要產生β-內啡肽和α-促黑激素。垂體中間部血管很少，使細胞分泌激素釋放的路徑成為問題，相對于鯨魚、大象和其他一些哺乳動物，包括人的垂體沒有明顯的中間部。因此，成人垂體只能檢測到濃度非常低的α-促黑激素。這與垂體特定的釋放機制有關。

總之，阿黑皮素及其衍生物(包括β-內啡肽)有三個來源：下丘腦弓狀核、孤束核連合部和垂體。下丘腦弓狀核和孤束核連合部的阿黑皮素及其衍生物針對中樞神經系統(包括脊髓)，而垂體的則針對全身循環和周圍器官。

2 阿黑皮素神經元肽釋放的調控

1982年，O′Donohue和Dorsa[12]提出阿黑皮素神經元至少分泌七種肽，釋放后它們可以轉化為多達五種活性肽。在軸突運輸過程中，這些神經肽會受到進一步加工。前文已經提到，神經肽可調控的波動可能會導致神經聯絡相當大的變化，包括對特定的神經網絡活動的嚴重干擾。β-內啡肽投射到視上核就有類似影響[13]。垂體-腎上腺軸對下丘腦內側基底部促腎上腺皮質激素水平的控制無顯著效果。此外，分泌到腦脊液的阿黑皮素數量是促腎上腺皮質激素或β-內啡肽的10～100倍。在下丘腦弓狀核有豐富的瘦素受體，瘦素對能量平衡發揮重要作用。能量平衡在下丘腦弓狀核對阿黑皮素及其衍生物促腎上腺皮質激素或α-促黑激素之間的平衡產生很大影響，在腦脊液的影響比在下丘腦弓狀核更明顯[14]。不同阿黑皮素衍生物之間的平衡受能量平衡調節，激素信號控制食物攝入量參與了這一調節。

這些數據表明，阿黑皮素神經元衍生肽的可調控性確實發生。除了耐受的影響，控制能量平衡為主的荷爾蒙因素可能導致阿黑皮素神經元衍生肽比例變化，造成鴉片皮質素神經元的投射區域產生不同的激活或抑制模式的嚴重后果。這些可調控的變化有區域特異性，某一激素條件引起下丘腦局部區域β-內啡肽水平的變化，而不影響其他下丘腦核。阿黑皮素及其衍生物的腦脊液水平不僅反映細胞內神經肽的平衡，而且受專門的調控機制控制。

3 結語

β-內啡肽的中樞分泌是體內β-內啡肽的重要組成部分，主要有三個來源：下丘腦弓狀核，孤束核連合部和垂體。β-內啡肽自中樞分泌到終端效應區域的過程中受多種因素調節，具體機制尚不明確，還有待進一步研究。