噬菌體或?qū)⒋箫@身手

文｜馬 迪

噬菌體或?qū)⒋箫@身手

文｜馬 迪

人類與細(xì)菌的戰(zhàn)爭(zhēng)曠日持久。青霉素等抗生素幫助人類取得了一次重大勝利，但隨著抗生素濫用頻率的增高，具備多重耐藥性“超級(jí)細(xì)菌”正在悍然反撲?？股厥侨绾螡u漸失效的？耐藥菌又是如何誕生的？人類還有什么辦法能對(duì)付細(xì)菌呢？

1928年，亞歷山大·弗萊明外出度假，歸來(lái)后發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)皿中的細(xì)菌發(fā)了霉，陰錯(cuò)陽(yáng)差地發(fā)現(xiàn)了青霉素的妙用。青霉素在二戰(zhàn)末期得到批量生產(chǎn)，橫空出世扭轉(zhuǎn)了盟國(guó)的戰(zhàn)局。戰(zhàn)后更是被廣泛應(yīng)用，拯救了數(shù)以億計(jì)人的生命。

那之后的年代里，細(xì)菌似乎在節(jié)節(jié)敗退。青霉素在很長(zhǎng)一段時(shí)間里有著近乎神奇的效力：便宜、產(chǎn)量大、易儲(chǔ)存，關(guān)鍵是它總能把病治好。其他新的抗生素也一個(gè)個(gè)地被發(fā)明出來(lái)，一旦有人得病，醫(yī)生就給他開(kāi)抗生素，工作輕松了許多。

盡管1960年代初，就有人提出了濫用抗生素將會(huì)導(dǎo)致抗藥性細(xì)菌出現(xiàn)，但全球范圍的抗生素濫用問(wèn)題依然極為普遍。比如人們?cè)诩抑谐浒⒛髁?、羅紅霉素、頭孢等“消炎藥”，每次有點(diǎn)小病就吞兩片的人不在少數(shù)。

抗藥菌問(wèn)題在2008年終于到了火燒眉毛的地步。研究者從一名瑞典病人身上發(fā)現(xiàn)了任何抗生素都無(wú)法殺死的肺炎克雷伯桿菌。一種叫MRSA的“超級(jí)細(xì)菌”現(xiàn)在已經(jīng)對(duì)幾乎所有青霉素類抗生素都具有耐藥性，這使得治療它引起的感染極其困難。

一旦抗生素失去效力、超級(jí)細(xì)菌占到上風(fēng)，那么無(wú)數(shù)種常用的療法，包括器官移植、癌癥化療、甚至基本的牙科手術(shù)，都將面臨極大的感染風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)醫(yī)學(xué)研究院稱抗藥性細(xì)菌將成為“全球公共衛(wèi)生和環(huán)境的大災(zāi)難”。我們眼看著曾經(jīng)的最強(qiáng)武器正在逐漸失效，另一方面，研發(fā)新抗生素可能要花10年至20年。

除了抗生素，人類還有什么可以對(duì)抗細(xì)菌的手段呢？

“噬菌體”是病毒的一種，其特別之處是專以細(xì)菌為宿主，一旦離開(kāi)了宿主細(xì)胞，噬菌體既不能生長(zhǎng)，也不能復(fù)制。以普遍性和多樣性論，噬菌體超過(guò)地球上的任何生物，凡是有細(xì)菌的地方，就有噬菌體存在，甚至基本上是無(wú)處不在。問(wèn)題是，噬菌體的長(zhǎng)度不到100納米，如果單個(gè)噬菌體有一粒沙子這么大，你就可以用它們填滿1000個(gè)地球。

億萬(wàn)年演化將噬菌體塑造成了無(wú)往不利的細(xì)菌殺手。它們悄無(wú)聲息地狙擊細(xì)菌，出手必得。不僅如此，噬菌體往往只感染某一個(gè)細(xì)菌物種，或者一種細(xì)菌中的某幾個(gè)菌株。一種噬菌體就像是一把鑰匙，只能插進(jìn)一種鎖孔，也就是細(xì)菌細(xì)胞膜上的一種受體。一旦開(kāi)了鎖，它就把自己的基因組注入細(xì)菌體內(nèi)，最后細(xì)菌被撐破，釋放出數(shù)百個(gè)新的噬菌體。

還有一種方法是將幾種噬菌體混合調(diào)配—即使細(xì)菌演化出了對(duì)于某種噬菌體的抗性，其他噬菌體也可以繼續(xù)發(fā)揮作用。

噬菌體被發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)早期。在那個(gè)DNA尚未發(fā)現(xiàn)、分子生物學(xué)尚未誕生的年代，人們甚至不知道噬菌體的殺菌原理是什么。它顯得反復(fù)無(wú)常，偶爾能治好感染，但往往不能。很快，抗生素的到來(lái)讓人們欣喜若狂，噬菌體也就被“打入冷宮”了。直到近年來(lái)，分子生物學(xué)發(fā)展一日千里，1976年第一個(gè)得到測(cè)序的基因組就來(lái)自一種噬菌體。強(qiáng)大而富于爭(zhēng)議的CRISPR-Cas基因編輯技術(shù)，也是來(lái)自細(xì)菌防御噬菌體的一種手法。噬菌體研究終于在美國(guó)復(fù)興。

與抗生素的作用原理截然不同，噬菌體只感染細(xì)菌。抗生素是來(lái)者不拒的大胃口，將沿途的一切細(xì)菌統(tǒng)統(tǒng)消滅，包括許多使我們保持健康的益生菌。相比之下，噬菌體是一位節(jié)制的美食家，它輕巧地穿過(guò)黏稠的菌膜、感染目標(biāo)，干凈地消滅進(jìn)犯的細(xì)菌，完全不會(huì)破壞病人的微生物組。這種獨(dú)特的作風(fēng)，使它們有希望成為對(duì)抗超級(jí)細(xì)菌的有力武器。

接下來(lái)的一道試題就比較難了：細(xì)菌會(huì)演化出對(duì)噬菌體的抗性嗎？畢竟在演化面前，沒(méi)有什么療法是一勞永逸的。事實(shí)也的確如此?？茖W(xué)家將具有耐藥性的綠膿桿菌和它的“克星”噬菌體放在一起進(jìn)行了演化試驗(yàn)，果然，綠膿桿菌很快對(duì)噬菌體免疫了。此時(shí)再加入頭孢他啶—一種強(qiáng)大的抗生素，綠膿桿菌很快死成一片。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌耐藥性的關(guān)鍵是一種很小的雙鏈環(huán)狀DNA分子，名為“質(zhì)?！?。質(zhì)粒具有自我復(fù)制能力，也可以在細(xì)菌間交換，正是通過(guò)交換，讓更多細(xì)菌獲得了耐藥性。在近40多年時(shí)間里，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些噬菌體專門追逐有攜帶質(zhì)粒的細(xì)菌。而細(xì)菌的反擊手段是丟棄質(zhì)粒，但同時(shí)也丟掉了耐藥基因，自然能被大多數(shù)抗生素殺死。

還有一種方法是將幾種噬菌體混合調(diào)配—即使細(xì)菌演化出了對(duì)于某種噬菌體的抗性，其他噬菌體也可以繼續(xù)發(fā)揮作用。不過(guò)這種策略仍然稱不上完美，不排除有一小部分的細(xì)菌既能抵抗噬菌體又能抵抗抗生素。另外，噬菌體要作為臨床使用還面臨一系列新的障礙。首先是噬菌體的特異性，它們是精確的工具，意味著醫(yī)生需要詳細(xì)指出病人感染的細(xì)菌，這將會(huì)改變看病的過(guò)程。另外，對(duì)噬菌體療法而言，確定劑量也更為復(fù)雜。面對(duì)病人，醫(yī)生應(yīng)該開(kāi)具多少噬菌體？細(xì)菌又將在多少時(shí)間內(nèi)演化出抗性？即便噬菌體在實(shí)驗(yàn)室的試管中表現(xiàn)優(yōu)異，目前也很難說(shuō)清它們?cè)阱e(cuò)綜復(fù)雜的人體環(huán)境中會(huì)如何表現(xiàn)。

盡管如此，仍有一點(diǎn)是明確的，那就是噬菌體對(duì)于人類和環(huán)境都極其重要。被人類發(fā)現(xiàn)已超過(guò)100年，噬菌體大顯身手的時(shí)期即將到來(lái)。