強化他汀對急性心力衰竭伴2型糖尿病病人內皮功能的影響

朱旖 王蕾蕾 徐慧蓮 程海

強化他汀對急性心力衰竭伴2型糖尿病病人內皮功能的影響

朱旖 王蕾蕾 徐慧蓮 程海

目的 探討強化他汀治療對急性心力衰竭(心衰)伴2型糖尿病(T2DM)病人內皮功能的影響。 方法 將100例急性心衰伴T2DM病人隨機分為2組,每組50例。在急性心衰常規治療的基礎上,強化組給予阿托伐他汀40 mg/d治療,對照組給予阿托伐他汀10～20 mg/d治療。分別檢測治療前和治療7 d后病人的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),腦鈉肽(BNP)和內皮微粒(EMPs)水平,強化組檢測治療前后丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和血清肌酸激酶(CK)水平，并觀察強化組不良反應。隨訪2組病人離院后30 d內心血管事件的發生情況。 結果 與治療前比較,治療7 d后對照組僅BNP水平明顯下降,強化組BNP、LDL-C、EMPs水平均顯著下降(P<0.01);治療后2組間比較,EMPs水平差異有統計學意義(P<0.01)。強化組30 d內心血管病事件發生率為14.0%,較對照組(34.0%)顯著下降(P=0.019)。強化組ALT升高7例,CK升高3例,沒有發生嚴重藥物性肝損病例。 結論 強化他汀治療可顯著降低急性心衰合并T2DM病人的EMPs水平,降低心血管事件發生率。

急性心力衰竭; 2型糖尿病; 他汀; 內皮功能

心力衰竭(heart failure, HF)病人依據指南給予藥物治療和器械治療，30 d內因HF發作再入院率為25%，5年存活率為50%[1],這意味著目前指南不能完全控制HF病人心血管事件的發生。內皮功能障礙是HF發病機制之一,改善內皮功能可以改善心衰預后[2]。

他汀是羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,除降低血脂水平外,還具有減輕炎癥反應,穩定動脈粥樣斑塊和保護血管內皮功能等作用[3]。但是他汀對HF病人的影響有爭議[4-7]。需要探討可以從他汀治療中獲益的HF人群。本研究旨在探討強化阿托伐他汀對急性心力衰竭(AHF)合并2型糖尿病(T2DM)病人內皮功能的影響,現報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2013年3月到2014年3月在江蘇省老年醫院急診中心就診的AHF[8]合并T2DM[9]病人100例。所有病人入組前已經服用阿托伐他汀>1月,排除肝腎功能異常病人。入選病人均簽署知情同意書,按照隨機原則1∶1分為2組,其中干預組50例,對照組50例。2組病人性別、年齡、吸煙率、合并疾病,就診即時心功能、隨機血糖、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和腦鈉肽(BNP)水平差異均無統計學意義。見表1。

1.2 治療方法 對照組給予利尿劑、正性肌力藥物、血管擴張劑,血管緊張素轉化酶抑制劑等常規急性心衰治療措施,同時口服阿托伐他汀10～20 mg/d,強化組在常規急性心衰治療基礎上,服用阿托伐他汀40 mg/d。

1.3 觀察指標 治療前和治療7 d后檢測病人LDL-C、BNP和內皮微粒(EMPs)變化情況。強化組于治療前后測定丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和血清肌酸激酶(CK),評估安全性。隨訪并記錄所有病人離院后30 d內的心血管事件。EMPs測定：采集病人外周血5 ml于枸櫞酸抗凝管中,離心后收集貧血血小板血漿,取

表1 2組病人基本情況比較(n=50)

2 結果

2.1 治療前后2組BNP、LDL-C、EMPs水平比較 與治療前比較,治療7 d后2組BNP均明顯下降(P<0.01);強化組LDL-C、EMPs水平亦顯著下降(P<0.01);治療后2組間EMPs水平差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.2 2組心血管事件發生率比較 強化組30 d內心血管事件發生率為14.0%,顯著低于對照組的34.0%(P=0.019)。見表3。

2.3 強化組不良反應情況 強化組治療7 d后ALT超出正常參考值范圍上限(upper limit of normal,ULN)有7例,均低于正常值上限3倍,沒有發生嚴重藥物性肝損病例。CK超出ULN 3例,沒有出現肌痛、無力、痙攣等肌肉不適癥狀,無發生橫紋肌溶解病例。

表2 治療前后2組病人外周血LDL-C、BNP、EMPs的比較

注:與治療前比較,**P<0.01;與對照組比較,△△P<0.01

表3 2組病人心血管事件比較(n,%,n=50)

3 討論

他汀類藥物具有保護血管內皮功能等獨立于降脂作用以外的多種作用[3]。但是用他汀藥物治療HF有爭議,CORONA臨床研究發現瑞舒伐他汀治療不能減少老年HF病人的主要終點事件或者病死率,但是亞組分析發現低BNP、低半乳凝素(Galectin-3)和超敏C反應蛋白(hs-CRP)HF人群可以從他汀治療中獲益,可能是因為他汀能改善內皮功能,從而改善HF預后[4-7]。他汀類藥物可能不適合所有HF病人,但是有部分心衰病人可以從他汀治療中獲益[10-11]。

動物和臨床研究均證實，炎癥反應加劇和內皮功能障礙是糖尿病血管并發癥的機制之一[12-13]。EMPs是內皮功能障礙的一種標記物，它是內皮細胞凋亡或激活時釋放出來的微小囊泡,外周血中EMPs水平升高提示內皮損傷嚴重[14]。既往有研究顯示糖尿病病人可從強化他汀治療中獲益[15]。

本研究顯示,與治療前比較,強化他汀治療7 d后LDL-C水平顯著下降(P<0.01)。同時觀察到2組BNP均明顯下降(P<0.01),但組間BNP差異無統計學意義,提示強化他汀短期內沒有顯著改善心室擴張。研究還發現強化組EMPs水平較治療前顯著下降(P<0.01),并且顯著低于對照組(P<0.01);提示強化他汀在治療7 d后即可顯著改善病人內皮功能。且強化組治療后無嚴重肝功能損害和肌肉溶解發生。本研究還隨訪病人離院30 d內心血管事件發生率,強化組發生率顯著低于對照組(P=0.019)。

本研究證實,強化他汀治療可顯著改善AHF合并T2DM病人的內皮功能障礙,降低HF近期心血管病事件發生率。但是他汀對HF遠期影響,以及病人耐受情況需要進一步觀察。

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Effects of intensive atorstatin on vascular endothelial function in patients with acute heart failure and type 2 diabetes

ZHUYi,WANGLei-lei,XUHui-lian.

DepartmentofEmergency,JiangsuProvinceGeriatricHospital,Nanjing210024,China;CHENGHai.DepartmentofCardiovascularMedicine,SuzhouKowloonHospitalAffiliatedtotheMedicalSchoolofShanghaiJiaoTongUniversity,Suzhou215021,China

Objective To investigate the effects of intensive atorvastatin on vascular endothelial function in patients with acute heart failure(AHF) complicated with type 2 diabetes mellitus(T2DM). Methods From March 2013 to March 2014, 100 patients diagnosed as AHF and T2DM were randomly divided into intensive group(n=50) and control group(n=50). Intensive group received atorvastatin 40 mg/d while control group received atorvastatin 10-20 mg/d on the basis of conventional treatment. The levels of low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C), brain natriuretic peptide(BNP), and CD31+/Annexin V+endothelial microparticle(EMPs) were detected at baseline and 7 days after treatment. The levels of aminotransferase and creatinine kinase (CK) were detected at baseline and 7 days after treatment in intensive group. All patients were followed for 30 days. Results The levels of BNP in two groups were decreased significantly after 7 days’ treatment(P<0.01);The levels of LDL-C and EMPs in intensive group were also decreased significantly after 7 days’ treatment(P<0.01);After 7 days’ treatment, there was significant difference between two groups in EMPs(P<0.01). The incidence rate of cardiovascular event of intensive group and control group was 14.0% and 34.0% respectively (P=0.019). The levels of alanine transaminase (ALT)and CK in intensive group elevated in 3 and 7 patients respectively. There were no severe drug-induced liver damage events. Conclusions Intensive atrovastatin can improve endothelia function of AHF patients combined with T2DM, and can reduce cardiovascular events.

acute heart failure; type 2 diabetes mellitus; statins; endothelial function

210024江蘇省南京市，江蘇省老年醫院急診中心(朱旖，王蕾蕾，徐慧蓮)；215021江蘇省蘇州市，上海交通大學醫學院附屬蘇州九龍醫院心內科(程海)

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.01.018

2015-10-24)