白細胞介素2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液有效性及安全性的Meta分析*

孫永蘋，汪成瓊，陳 玲，李娜娜，姚新生，肖 政△

(1.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院遵義醫(yī)學院循證醫(yī)學中心/循證醫(yī)學教育部網(wǎng)上合作研究中心遵義醫(yī)學院分中心，貴州遵義 563003；2.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸內科/遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院重大傳染性疾病循證與轉化研究中心,貴州遵義 563003；3.遵義醫(yī)學院珠海校區(qū)循證醫(yī)學教研組，廣東珠海 519100；4.遵義醫(yī)學院免疫教研室,貴州遵義 563003)

白細胞介素2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液有效性及安全性的Meta分析*

孫永蘋1,3，汪成瓊1,2，陳 玲2，李娜娜2，姚新生4，肖 政1,2△

(1.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院遵義醫(yī)學院循證醫(yī)學中心/循證醫(yī)學教育部網(wǎng)上合作研究中心遵義醫(yī)學院分中心，貴州遵義 563003；2.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸內科/遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院重大傳染性疾病循證與轉化研究中心,貴州遵義 563003；3.遵義醫(yī)學院珠海校區(qū)循證醫(yī)學教研組，廣東珠海 519100；4.遵義醫(yī)學院免疫教研室,貴州遵義 563003)

目的 系統(tǒng)評價白細胞介素2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的有效性及安全性，為臨床治療策略提供依據(jù)。方法 系統(tǒng)檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(BM)、中國學術期刊

白細胞介素2;順鉑;胸腔積液，惡性；Meta分析

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標準 納入標準如下，(1) 研究對象：惡性胸腔積液(符合病理組織及細胞學診斷標準,原發(fā)性惡性腫瘤不限)。(2)研究設計為隨機對照試驗(RCT)，且文獻提供足夠的數(shù)據(jù)信息可進行Meta分析。(3) 試驗組:IL-2聯(lián)合順鉑；對照組：順鉑。用藥路徑為胸腔閉式引流排盡胸液后,腔內注射。(4)研究主要結局指標：近期療效指標，根據(jù)WHO標準近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)，計算客觀有效率(ORR=CR+PR)；次要結局指標：不良反應指標，按照WHO抗癌藥物毒性反應評價標準，評價發(fā)熱、骨髓抑制、白細胞減少癥及胸痛等。排除標準：(1)重復文獻；(2)無關文獻；(3)普通綜述；(4)報道信息不準確；(5)統(tǒng)計數(shù)據(jù)無法應用者。

1.2.2 納入研究的方法學質量評價 采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的方法學質量。指標為:(1)隨機序列的產(chǎn)生；(2)分配方案的隱藏；(3)盲法(對患者及結果測評者)；(4)數(shù)據(jù)結果完整性；(5)選擇性報道結果；(6)其他偏倚來源評價。由兩名評價員獨立篩選并評價文獻，篩選與評價過程中產(chǎn)生的分歧通過雙方討論或者與第三方討論解決。

1.2.3 資料提取 依據(jù)PICO原則(P:研究對象，I：干預措施，C：研究對照，O：研究結果)設計資料提取表格，提取納入研究基本情況(作者、發(fā)表時間、患者來源、病例數(shù)、試驗組、對照組及研究設計)，研究結果包括近期療效及不良反應等指標。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用RevMan5.3進行Meta分析，連續(xù)變量用均數(shù)差(MD)或標準化均數(shù)差(SMD)，二分類變量采用相對危險度(RR)及其95%CI進行描述。各研究間異質性檢驗采用χ2檢驗，若不存在異質性或異質性較小(I2≤50%，P≥0.1)，采用固定效應模型計算合并效應量；如異質性檢驗結果顯示各研究間存在異質性(P<0.1，I2>50%)，分別采用固定效應模型交替隨機效應模型進行Meta分析，其結果的一致性好，說明無明顯異質性來源，則采用隨機效應模型進行合并分析。合并研究超過10個，采用漏斗圖分析發(fā)表偏移。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 檢索與篩選結果 共檢索到文獻4 523篇。閱讀題目排除重復文獻2 206篇；閱讀摘要排除會議摘要67篇，綜述16篇，書籍7篇，無關文獻1 911篇；閱讀全文后排除不符合納入標準文獻282篇，最后納入34個RCT，見圖1。

圖1 文獻檢索及篩選結果

2.2 納入研究基本特征 納入來自20個省市的34個研究，2 037例惡性胸腔積液患者,IL-2聯(lián)合順鉑1 090例組，順鉑組947例；男1 160例,女762例,年齡18～82歲，絕大多數(shù)患者為中、老男性。IL-2最大劑量為400萬IU，最小為20萬IU，常用方法為每周100～200萬IU/次，用3次；順鉑最大劑量為100 mg，最小為40 mg，60～80 mg為常用劑量，用法與對應的試驗組一致；用藥途徑均為胸腔注射；34個研究報道近期療效，30個研究報道IL-2聯(lián)合順鉑治療的不良反應，見表1。結果表明IL-2聯(lián)合順鉑用藥方案復雜，機構間差異大，常用方案為每周100～200萬IU次，用3次。

2.3 納入研究方法質量特征 納入34個研究，僅5個描述隨機序列的產(chǎn)生方式，1個研究無分配方案隱藏，其余研究的分配方案隱藏，所有研究的盲法實施、其他偏倚來源均未進行描述；34個研究數(shù)據(jù)結果均完整，且無選擇性報道結果，見表2。

2.4 近期療效評價 依據(jù)WHO近期療效評價標準，本研究計算ORR,對IL-2聯(lián)合順鉑惡性胸腔積液近期療效進行評價。納入34個研究，2 037例患者，IL-2聯(lián)合順鉑組1 090例，順鉑組947例，研究間同質性好(I2=0%)，固定效應模型分析結果顯示ORR在兩組間差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.45,95%CI(1.36～1.54)，P<0.01]，IL-2聯(lián)合順鉑組的客觀有效率優(yōu)于單純順鉑組，見圖2。

2.5 安全性評價 納入30個研究，依據(jù)納入研究特征，本研究采用發(fā)熱、白細胞減少、骨髓抑制及胸痛評價IL-2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的安全性。(1)發(fā)熱。納入25個研究，1 436例患者，IL-2聯(lián)合順鉑組759例，順鉑組677例，研究間異質性較高(I2=65%)，采用隨機效應模型分析結果顯示發(fā)熱率在兩組間差異有統(tǒng)計學意義[RR=2.37,95%CI(1.53～3.66)，P<0.05]，IL-2聯(lián)合順鉑組的發(fā)熱率高于單純順鉑組。(2)白細胞減少癥。納入10個研究，614例患者，IL-2聯(lián)合順鉑組335例，順鉑組279例，研究間同質性好(I2=0%)，固定效應模型分析結果顯示白細胞減少癥發(fā)生率在兩組間差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.81,95%CI(0.61～1.07)]，IL-2聯(lián)合順鉑組的白細胞減少癥發(fā)生率與順鉑組相當。(3)骨髓抑制。納入6個研究，288例患者，IL-2聯(lián)合順鉑組153例，順鉑組135例，研究間同質性好(I2=0%)，固定效應模型分析結果顯示骨髓抑制發(fā)生率在兩組間差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.83,95%CI(0.62～1.11)]，IL-2聯(lián)合順鉑組的骨髓抑制發(fā)生率與順鉑組相當。(4)胸痛。納入13個研究，834例患者，IL-2聯(lián)合順鉑組429例，順鉑組405例，研究間同質性好(I2=0%)，采用固定效應模型分析結果顯示胸痛發(fā)生率在兩組間差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.04,95%CI(0.84～1.29)]，IL-2聯(lián)合順鉑組的胸痛發(fā)生率與順鉑組相當，見表3、圖3。

表1 納入研究基本特征

E:試驗組；C:對照組；M:男性;F:女性;研究對象:惡性胸腔積液;Ca:惡性腫瘤;混合:肺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、卵巢癌、胸膜間皮瘤及鼻咽癌等;IL-2*:IL-2用法(萬IU)/次/時間,次數(shù));DDP*:順鉑用法,用藥方案與試驗組一致;O1:客觀有效率(ORR);O2:不良反應,包括發(fā)熱、骨髓抑制、白細胞減少癥及胸痛等。-:無數(shù)據(jù)。

表2 納入研究的方法學質量特征

①：數(shù)據(jù)結果完整性；②：選擇性報道結果；③：其他偏倚來源評價；不詳：文中僅描述“隨機”，未詳細描述隨機方法；不清楚：文中為對此項進行描述；否；明確或者隨機方法易導致隱藏暴露，或未實施盲法。

表3 兩組毒性反應的Meta分析

n1:試驗組事件數(shù);t1:試驗組總病例數(shù);n2:對照組事件數(shù);t2:對照組總病例數(shù);R:隨機效應模型;F:固定效應模型。

圖2 兩組客觀有效率比較的Meta分析

圖3 毒性反應分析

A:ORR;B:發(fā)熱率；C:白細胞減少癥；D:胸痛。

圖4 發(fā)表偏倚分析

2.6 發(fā)表偏移及異質性分析 ORR、發(fā)熱、白細胞減少及胸痛的Meta分析納入研究均大于或等于10個，漏斗圖分析其發(fā)表偏移(圖4)。比較ORR的漏斗圖顯示33個研究集中與倒漏斗頂部，且較對稱，表明該研究發(fā)表偏移可能較小；比較發(fā)熱率的漏斗圖顯示21個研究分布于倒漏斗內，兩側不對稱，4個位于漏斗左側外，表明該研究可能發(fā)表偏移，低估發(fā)熱率；比較白細胞減少的漏斗圖顯示10個研究分布于倒漏斗內，兩側基本對稱，表明該研究發(fā)表偏移可能性較小；比較胸痛的漏斗圖顯示13個研究分布于倒漏斗內，兩側基本對稱，表明該研究發(fā)表偏移可能性較小。表明納入研究對白細胞減少、胸痛等報道比較客觀，而可能高估或低估ORR和發(fā)熱率,但排除高估或低估研究前后結果穩(wěn)定性較好。異質性分析結果表明發(fā)熱率的Meta分析合并異質性較高，采用兩種模型計算結果相差不大，提示該結果穩(wěn)定性較好。

3 討 論

本研究納入2000～2014年20個省市的34個RCT研究，2 037例惡性胸腔積液患者,男1 160例，女762例，年齡跨度為18～82歲；用藥途徑均為所有病例在局部麻醉下胸腔穿刺引流，抽盡胸腔積液后同時或序貫注射IL-2和順鉑。系統(tǒng)分析用藥方案表明IL-2常用劑量為100～200萬IU/次，順鉑為60～80 mg/次，1次/周，用3周，但IL-2用量及療程機構間差異大，提示IL-2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液有待規(guī)范化。納入34個研究報道近期療效，Meta分析表明IL-2聯(lián)合順鉑組的客觀有效率優(yōu)于單獨使用順鉑組，表明IL-2輔助順鉑化療能改善惡性胸腔積液患者的臨床近期療效。國外研究表明胸腔注射IL-2治療惡性胸腔積液能發(fā)揮重要的抗瘤作用。IL-2為免疫應答啟動的關鍵細胞因子，能活化非特異性或特異性免疫，研究已證實經(jīng)IL-2活化的LAK細胞或協(xié)同活化的CIK細胞能有效殺傷各種惡性腫瘤細胞，并在臨床治療中顯示出良好療效[39-40]。同時也有研究表明T細胞及NK等惡性胸腔積液中重要抗瘤成分，因此認為胸腔注射IL-2能活化胸腔積液中特異性及非特異性淋巴細胞而發(fā)揮抗瘤作用[41]。納入33個研究報道發(fā)熱、白細胞減少、骨髓抑制及胸痛等不良反應，Meta分析表明IL-2聯(lián)合順鉑組患者的發(fā)熱率顯著高于單純順鉑組，但存在發(fā)表偏移，可能低估發(fā)熱。其余不良反應在兩組間無顯著差異，研究報道比較客觀。研究提示發(fā)熱為IL-2治療重要不良反應，但尚不能認為IL-2能改善骨髓抑制(白細胞減少)等不良反應。本次Meta分析嚴格設置納入研究對象、干預措施及研究設計，最大可能地排除Meta分析合并的臨床異質性，而Meta分析合并不同研究間的發(fā)熱率具有異質性，采用隨機效應模型合并分析表明，與固定效應模型相比，其結果一致性較好，因此本研究結果可靠。近20年來，免疫治療技術飛速發(fā)展，已形成抗體、免疫細胞、腫瘤疫苗及基因治療共存的良好局面，后三者的技術平臺要求為普通醫(yī)療機構望塵莫及，且經(jīng)濟花費較高。以此，便能理解IL-2單獨或聯(lián)合化療惡性胸腔積液的現(xiàn)實治療價值。綜上表明IL-2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液客觀有效率優(yōu)于單獨使用順鉑，但存在發(fā)熱等不良反應。

納入研究整體質量一般，納入研究隨機分配方案及盲法實施等描述不清楚，影響研究結果可信度。大部分Meta分析合并指標的同質性好，僅患者發(fā)熱率的比較異質性較高，排除臨床異質性后，隨機效應模型交替固定效應模型分析表明Meta分析結果穩(wěn)定性較好，科學性較好，結果可靠。納入研究對ORR、白細胞減少、胸痛等報道比較客觀，而可能低估IL-2聯(lián)合順鉑治療患者的發(fā)熱率。綜合分析表明本次Meta分析雖然納入研究質量不高，但是結果穩(wěn)定及科學性較好，結果可靠。

綜上所述，本研究表明IL-2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的客觀有效率優(yōu)于單獨使用順鉑，但存發(fā)熱等不良反應。但IL-2聯(lián)合順鉑治療存在機構差異,IL-2的劑量及療程差異較大；納入研究證據(jù)質量一般。因此建議臨床慎用，同時設計高質量、規(guī)范的隨機對照試驗或真實世界研究探索IL-2安全有效的劑量及療程，以規(guī)范用藥，提高療效降低風險。

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Effectiveness and safety of interleukin-2 plus cisplatin for treating malignant pleural effusion:a meta analysis*

SunYongping1,3,WangChengqiong1，2,ChenLing2,LiNana2,YaoXinsheng4,XiaoZheng1,2△

(1.Evidence-BasedMedicineCenter,AffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege/BranchCenterofZunyiMedicalCollege,MOEVirtualResearchCenterofEvidence-BasedMedicine,Zunyi,Guizhou563003,China;2.DepartmentRespiratoryMedicine/CenterforEvidence-BasedandTranslationalMedicineofMajorInfectiousDiseases,AffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege,Zunyi,Guizhou563003,China;3.TeachingandResearchGroupofEvidenceBasedMedicine,ZhuhaiCampusofZunyiMedicalCollege,Zhuhai,Guangdong519100,China;4.TeachingandResearchingSectionofImmunology,ZunyiMedicalCollege,Zunyi,Guizhou563003,China)

Objective To systematically evaluate the effectiveness and safety of interleukin-2 plus cisplatin for treating malignant pleural effusion(MPE) to provide a basis for clinical treatment strategy.Methods CBM,CNKI,VIP,Wanfang,Pubmed,Embase,Cochrane library clinical trial registration database were systematically retrieved.The randomized controlled trial(RCT) quality assessment criteria of Cochrane collaboration network was adopted for including the study quality.The data were extracted by meta analysis.Results (1) Thirty-four RCT involving 2 037 MPE patients were included,the quality of included RCT was ordinary;(2)compared with simple cisplatin，the merged RR values and their 95%CIof meta-analysis for ORR,fever,were 1.45 (1.36-1.54),2.37(1.53-3.66),respectively,the differences between the two groups were statistically significant(P<0.05)．The mergedRRvalues and their 95%CIof meta-analysis for leukopenia,myelosuppression and thoracalgia were 0.81(0.61-1.07),0.83(0.62-1.11) and 1.04(0.84-1.29) respectively,the differences between two groups were not statistically significant(P>0.05).Conclusion This study indicates that IL-2 plus cisplatin can significantly improve the clinical curative effect in the patients with MPE,but has the adverse reactions of fever,etc.and the quality of included RCT is general.

interleukin-2；cisplatin；pleural effusion,malignant;meta analysis

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

?證醫(yī)學·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.01.020

遵義醫(yī)學院博士啟動基金(F-617)；貴州省哲學社會科學規(guī)劃基金(14GZYB58)；貴州省第五批科技創(chuàng)新人才團隊項目[黔科合(2012)4011]。

孫永蘋(1980-)，講師，碩士,主要從事免疫技術評價與管理方面研究。△

E-mail：zy426f@163.com。

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1671-8348(2017)01-0084-06

1 資料與方法

策略 電子檢索國內外主要數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學術期刊網(wǎng)絡出版總庫(CNKI)、維普(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、ISI、Pubmed、Embase(搜索日期從建庫至2015年7月20日)及Cochrane library臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫(2015年7期)。中文關鍵詞:白細胞介素2、IL2、ILⅡ、欣吉爾、金路康、辛洛爾、英路因、新德路生、英特康欣、白介2、長生安、TCGF、白介素2、胸腔積液及胸水及胸腔積水；英文檢索詞：Interleukin-2，Ontak，IL-2，TCGF，Interleukine 2，Lymphocyte Mitogenic Factor，T Cell Growth Factor，T Cell Stimulating Factor，Thymocyte stimulating Factor，Interleukin Ⅱ，Ro236019，RU 49637，hydrothorax，Pleural Effusion[Mesh]及Pleural Effusions。檢索方式：由兩名檢索員獨立采用主題詞與自由詞相結合計算機輔以手工檢索數(shù)據(jù)，根據(jù)檢索結果修正完善，盡可能地全面收集符合納入標準的文獻，無語種限制。

2016-07-22

2016-09-27)

總庫(CNKI)、維普(VIP)、萬方、ISI、Pubmed、Embase及Cochranelibrary臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT質量評價標準評價納入研究質量，Meta分析提取數(shù)據(jù)。結果 (1)納入34個RCT，2 037例惡性胸腔積液患者，納入研究質量一般；(2)與單獨使用順鉑比較，Meta分析合并相對危險度(RR)值：ORR[RR=1.45,95%CI(1.36～1.54)，P<0.01]及發(fā)熱[RR=2.37,95%CI(1.53～3.66)，P<0.05]比較差異有統(tǒng)計學意義；白細胞減少癥[RR=0.81,95%CI(0.61～1.07)，P=0.14]；骨髓抑制[RR=0.83,95%CI(0.62～1.11)，P=0.21]及胸痛[RR=1.04,95%CI(0.84～1.29)，P=0.69]在兩組間差異無統(tǒng)計學意義。結論 本研究表明IL-2聯(lián)合順鉑能顯著改善惡性胸腔積液患者近期療效，但存發(fā)熱等不良反應，納入研究質量一般。

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)是肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤的常見晚期并發(fā)癥，其臨床癥狀嚴重，常伴癌性胸膜轉移，預后極差[1-2]。傳統(tǒng)手術及化療方法復雜多樣，常因并發(fā)癥嚴重及藥物不良反應多而失敗，致臨床決策困難[3]。大量研究證實白細胞介素(IL)-2及其活化的殺傷細胞(LAK或CIK)等具有良好抗腫瘤活性，被廣泛應用各種抗瘤治療[4]。在我國IL-2常被單獨或聯(lián)合化療藥治療惡性胸腔積液，相關研究樣本量小，其療效及安全性在各研究報道中存在差異，致臨床決策困難[5-7]。因此本研究系統(tǒng)評價IL-2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的有效性及安全性，為科學制訂惡性胸腔積液治療策略提供依據(jù)。