125I粒子植入聯合動脈灌注化療治療晚期胸腺癌的近期療效評價*

王宇鵬，寧莉莉，屈 波，韓 玲，胡永進，許建輝，杜學明△

(1.天津市北辰醫院腫瘤科，天津 300400；2.中國人民武裝警察部隊后勤學院附屬醫院腫瘤科，天津 300162；3.中國人民武裝警察部隊后勤學院附屬醫院科研科，天津 300162)

125I粒子植入聯合動脈灌注化療治療晚期胸腺癌的近期療效評價*

王宇鵬1,2，寧莉莉3，屈 波2，韓 玲1，胡永進1，許建輝1，杜學明1△

(1.天津市北辰醫院腫瘤科，天津 300400；2.中國人民武裝警察部隊后勤學院附屬醫院腫瘤科，天津 300162；3.中國人民武裝警察部隊后勤學院附屬醫院科研科，天津 300162)

目的 探討125I粒子植入聯合動脈灌注化療藥物治療晚期胸腺癌的近期評價。方法 分析35例經病理細胞學證實Ⅲ～Ⅳ胸腺癌患者，根據治療手段不同，分為兩組：A組18例，采用125I粒子植入聯合動脈灌注化療(NP方案)；B組17例，采用動脈灌注化療治療。結果 兩組腫瘤局部控制率(RR)分別為66.7%和47.1%，疾病控制率(DCR)分別為83.3%和64.7%，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。A、B組治療后腫瘤患者的生活質量評分(QOL)升高值分別為(12.22±4.67)、(6.12±1.17)分；差異有統計學意義(P<0.05)。A、B組治療后Karnofsky功能狀態評分(Karnofsky,KPS)提高率分別為66.7%、41.2%，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 采用125I粒子植入聯合動脈灌注化療治療晚期胸腺癌的近期療效顯著，能夠顯著提高患者的生活質量。

碘放射性同位素；輸注，動脈內；胸腺腫瘤；手術后期間；125I粒子植入；動脈灌注化療

胸腺癌來源于胸腺上皮細胞，是一種少見的縱隔惡性腫瘤(占其8%～10%)，其最常見的組織類型是鱗狀細胞癌和未分化癌[1-2]。胸腺癌早期多無特異性的臨床表現，一經確診，腫瘤分期多處中晚期，并常伴縱隔、心包等多處轉移，大多數患者已喪失手術時機，單純化療療效偏低且不良反應較大，患者生存質量低下[3]。125I粒子植入系近年來發展較快的腫瘤治療手段，其具有微創、安全可靠、操作簡便等優點，且療效顯著。本研究擬通過125I粒子植入聯合動脈灌注化療的治療方案，探討晚期胸腺癌的近期療效評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集天津市北辰醫院自2007年12月至2014年1月收治的Ⅲ～Ⅳ期胸腺癌患者共35例，均經病理確診，具備較完整臨床和隨訪資料。患者中，男21例，女14例；年齡18～73歲，中位年齡53歲。其中，鱗狀細胞癌18例(51.4%)，腺癌12例(34.3%)，低分化癌4例(11.4%)，類癌1例(2.9%)。分為125I粒子植入組(A組)和單純動脈灌注化療組(B組)，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。納入標準：(1)由細胞或病理學確診；(2)術前未行放化療；(3)患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)臨床預計生存時間小于3個月；(2)未完成治療。所有患者均為初治患者，具有可測量及評價的監測指標。本研究符合醫學倫理學標準，經醫院倫理委員會批準，患者家屬已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分期方法 所有胸腺癌患者均采用新型TNM分期法[4]。Ⅲ期：腫瘤侵犯鄰近組織或器官(包括肺、大血管或心包)；Ⅳa期：腫瘤廣泛侵犯胸膜和(或)心包；Ⅳb期：腫瘤經血管或淋巴道轉移至遠處器官。

1.2.2 治療方法125I粒子植入：術前采集CT圖像并進行靶區三維重建，依據治療計劃系統(treatment planning system，TPS)[5]，確定靶區腫瘤內125I粒子數目和空間分布，以中心平面各放射源之間的中點劑量率的平均值做基礎劑量，腫瘤及邊界應由處方劑量(PD)的等劑量曲線100%覆蓋，確保實現足夠滅活腫瘤的PD。手術過程遵循巴黎系統原則，粒子源呈直線型排列，相互平行或呈錐形分布，以1.0 cm間隔退針及層距1.0 cm逐層植入粒子。手術完成后依據TPS驗證，若存在缺失及時補種[6-7]。動脈灌注化療：通過胸廓內動脈介入造影，確定腫瘤供血動脈后緩推化療藥物(NP方案)，術后根據化療藥物標準用藥方案[8]，通過深靜脈途徑補足化療藥物劑量(順鉑 30 mg 術后第2～4天，長春瑞濱40 mg術后第8天)，具體依據患者體表面積、體質及耐受情況綜合判斷)；28 d為1個周期，共化療6個周期。符合入組條件患者分成兩組。A組：CT引導下行125I粒子植入，術后3～5 d復查相關檢驗檢查，若無化療禁忌序貫動脈灌注化療(NP方案)。 B組：單純動脈灌注化療，手術過程及化療方案同A組。

表1 兩組患者基本情況

1.2.3 儀器與設備 美國GE BrightSpeed 8排螺旋CT；125I粒子由北京放射性粒子有限公司提供；γ射線的加權平均能量為28.37 KeV，劑量率8～10 cGy/h，粒子活度選擇0.8 mCi(1 mCi=37 MBp)，半衰期為60.1 d，有效殺傷距離為1.7 cm；TPS系珠海和佳醫療設備有限公司提供。

1.2.4 近期療效評價標準 采用WHO實體瘤療效評價標準[9]，CT圖像提供評定標準(可測量病灶最大垂直直徑乘積變化)。完全緩解(CR)：病灶完全消失超過1個月；部分緩解(PR)：腫瘤縮小50%以上，多個病灶兩個最大垂直直徑乘積之和減少50%以上；疾病穩定(SD)：腫瘤縮小不及50%或增大未超過25%；病灶進展(PD)：單個或多個病變增大25%以上或出現新病灶。(CR+PR)/總病例數×100%=客觀緩解率(ORR)；(CR+PR+SD)/總病例數×100%=疾病控制率(DCR)。采用生活質量評分(QOL)及Karnofsky功能狀態評分(KPS)標準在治療前、后1個月進行評定。好轉：KPS評分增加大于或等于10分并維持4周以上；穩定：KPS評分無明顯變化；惡化：KPS評分減少大于或等于10分。

1.2.5 不良反應 術后觀察患者有無出血、感染、氣胸、粒子移位等近期及遠期并發癥，以及血常規及肝、腎功能是否異常。

2 結 果

2.1 近期療效比較A、B組RR分別為66.7%和47.1%，DCR分別為83.3%和64.7%，A組RR及DCR均高于B組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組晚期胸腺癌患者近期療效比較[n(%)]

a：P<0.05，與B組比較。

2.2 近期影像學比較 患者A：Masaoka分期為Ⅳa期，治療前腫瘤最大直徑約為6cm，經125I粒子植入聯合動脈灌注化療治療后1個月復查，為CR(圖1)，患者胸悶、憋氣等臨床癥狀緩解；患者B：Masaoka分期為Ⅳa期，單純給予動脈灌注化療治療后3個月復查，病灶縮小小于50%，為PR(圖2)，患者臨床癥狀較前略有緩解。

A：患者A治療前；B：患者A治療后1個月。

圖1 晚期胸腺癌125I粒子植入聯合動脈

灌注化療治療前后對比

A：患者B治療前；B患者B治療后3個月。

圖2 晚期胸腺癌單純動脈灌注化療治療前后對比

2.3 生活質量比較QOL評分結果，A組治療前后QOL評分升高為(12.22±4.67)分，B組治療前后QOL評分升高為(6.12±1.17)分，差異有統計學意義(P<0.05)。KPS評分結果，A組治療后生活質量提高率為66.7%，B組提高率為41.2%，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 不良反應

2.4.1 術后并發癥A組患者125I粒子植入術后出現氣胸5例，其中肺壓縮30%以上2例，經積極對癥處理(胸腔閉式引流)氣胸基本消失；部分患者術后出現痰中帶血，對癥處理后癥狀消失，無粒子移位發生，無嚴重并發癥出現。

2.4.2 化療不良反應 本研究中所有患者均完成6周期NP方案化療。主要不良反應系血液學毒性和消化道癥狀，經對癥處理后緩解。無嚴重肝腎功能損害發生。兩組化療后不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

胸腺上皮腫瘤 (thymicepithelialtumors,TETs)屬于比較罕見的腫瘤，其年發病率約為0.17/100 000。WHO根據TETs的侵犯程度，將其分型為；胸腺瘤(TMs;A型、AB型、B1型、B2型和B3型)和胸腺癌(TCs;C型)。胸腺癌早期多無特異性的臨床表現，患者就診時腫瘤常伴縱隔、心包等多處轉移，因此大多數已喪失手術根治的時機。由于胸腺癌亞型的罕見性和異質性，很難建立一種標準的化療方案，而且腫瘤常產生耐藥性，單純化療所取得療效亦偏低。近年來，胸腺腫瘤的免疫治療成為研究的熱點之一，如抗程序性死亡抗體1 (anti-programmeddeath1,PD-1)及其配體PD-L1的相關研究，表明化療后能夠增加PD-L1和PD-1表達水平，其認為抗PD-1/L1聯合化療可作為胸腺癌治療的一種新策略[10]，亦需要深入的研究和探討。

目前，125I粒子植入在臨床中的應用得到快速發展。125I粒子可以持續釋放低能量的γ射線，并主要通過康普頓效應、光電效應方式和物質發生作用，將能量傳給帶電粒子或直接產生帶電粒子，通過所產生的電離輻射，使大分子鏈或化學鍵斷裂，特別是尤其對射線敏感的大分子物質(包括DNA、RNA、蛋白質和一些催化酶的合成代謝均受到破壞)，從而導致腫瘤細胞凋亡，其對進入不同分裂周期的腫瘤細胞進行不間斷的照射，損傷效應累計疊加，進而增加對腫瘤細胞的殺傷作用[11-13]；而且，125I粒子作用的有效半徑僅為1.7cm，隨粒子源的距離延長，γ射線能量衰減顯著，明顯減少對周圍正常組織的作用[9,14]。因此，125I粒子植入治療具備安全性高、高度適形、外小、并發癥少且療效顯著等優點，突顯腫瘤局部劑量高的優勢，提高腫瘤的局部控制率。

本研究顯示，125I粒子植入聯合動脈灌注化療治療晚期胸腺癌的局部控制率及疾病控制率均較好，能夠較快速緩解患者憋氣等癥狀，近期療效顯著，且安全性較好，患者容易耐受。通過研究本課題組總結：(1)125I粒子植入治療晚期胸腺癌能夠持續低劑量的釋放γ射線，可使敏感的腫瘤細胞迅速死亡，不敏感的靜止期細胞一旦進入分裂期，在γ射線的持續作用下迅速凋亡，使腫瘤細胞無法繁殖，從而達到治療的目的；而動脈灌注化療能夠使腫瘤細胞處在細胞分裂期，抑制腫瘤細胞的增殖，從而發揮協同作用[15]。(2)針對晚期胸腺癌患者，經動脈灌注化療藥物，能夠讓藥物直接作用于腫瘤內部，實現病灶局部化療藥物濃度較高，進而提高對腫瘤細胞殺傷作用，同時，化療藥物總劑量相對減少，因此也降低化療藥物不良反應及對正常組織器官的損傷[16]。

查閱國內外相關文獻，少見關于125I粒子植入聯合動脈灌注化療治療晚期胸腺癌的研究報道，本研究結果表明，針對晚期胸腺癌，上述聯合治療手段所展示的近期療效較為顯著，腫瘤局部控制率較好，安全性較高，患者生存質量顯著提高，可為制訂針對晚期胸腺癌患者個體化優選治療方案提供臨床參考。但本研究樣本量相對較少，其對患者生存期的益處有待進一步深入研究。

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Short-term assessment of125I seed implantation combined with arterial infusion chemotherapy in treatment of advanced thymic carcinoma*

WangYupeng1,2，NingLili3，QuBo2,HanLing1，HuYongjin1，XuJianhui1，DuXueming1△

(1DepartmentofOncology,BeichenHospital,Tianjin300400,China;2.DepartmentofOncology,AffiliatedHospitalofLogisticsUniversityofPeople′sArmedPoliceForce,Tianjin300162,China;3.ResearchServiceOffice,AffiliatedHospitalofLogisticsUniversityofPeople′sArmedPoliceForce,Tianjin300162,China)

Objective To investigate the short term effect of125I seed implantation combined with arterial infusion chemotherapy in the treatment of advanced thymic carcinoma.Methods Thirty-five cases of stage Ⅲ-Ⅳ thymic carcinoma confirmed by cytopathology were selected and divided into two groups according to different treatment means.The group A(18 cases) adopted125I seed implantation combined with arterial infusion chemotherapy (NP regimen).The group B(17 cases) were treated by arterial infusion chemotherapy (NP regimen).Results The remission rates(RR) in two groups were 66.7% and 47.1% respectively,and the disease control rates(DCR) were 83.3% and 64.7% respectively,the differences between the two groups were statistically significant(P<0.05).The increment values of quality of life(QOL) scores after treatment in the group A and B were 12.22±4.67 and 6.12±1.17 respectively,the difference between them was statistically significant (P<0.05).The increasing rates of the Karnofsky functional status score (KPS) after treatment in the group A and B were 66.7% and 41.2% respectively,the difference between them was statistically significant (P<0.05).Conclusion125I seed implantation combined with arterial infusion chemotherapy in the treatment of advanced thymic carcinoma has a remarkable short term effect and can significantly increases the patients′ life quality.

iodine radioisotopes；infusions,intra-arterial；thymus neoplasms;postoperative period ；125I seed implantation；arterial infusion chemotherapy

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.01.010

國家自然科學基金面上項目(81272547)；武警后勤學院附屬醫院種子基金項目(FYM201609)。

王宇鵬(1985-)，住院醫師，碩士，主要從事腫瘤微創治療方面研究。△

E-mail:rwzg216216@163.com。

R

A

1671-8348(2017)01-0051-03

2016-07-18

2016-09-12)