MEFV基因突變與兒童過敏性紫癜遺傳易感性的Meta分析

何 敏，廉國利，吳紅艷，黃燕萍

(西安交通大學醫學院第一附屬醫院兒科，陜西 西安 710061)

MEFV基因突變與兒童過敏性紫癜遺傳易感性的Meta分析

何 敏，廉國利，吳紅艷，黃燕萍

(西安交通大學醫學院第一附屬醫院兒科，陜西 西安 710061)

目的 探討MEFV基因突變與過敏性紫癜(HSP)的相關性。方法 計算機檢索PubMed、Web of Science、Medline、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫，檢索從建庫至2015年12月31日公開發表的關于MEFV基因突變與HSP相關性的文獻，使用Rev Man 5.0軟件進行Meta分析。結果 最終納入6篇英文文獻，累計總病例數433例，其中MEFV基因突變136例，Meta分析結果顯示合并的MEFV基因突變率為0.3(95%CI：0.23，0.37)；3個亞組(關節炎組、消化道癥狀組、腎臟損害組)每組中MEFV基因突變與非突變比較均P>0.05，提示MEFV基因突變與臨床癥狀無顯著性差異。結論 MEFV基因突變可能是兒童HSP遺傳易感因素，但在臨床表現方面MEFV基因突變與非突變無明顯的區別。

兒童；MEFV基因突變；過敏性紫癜；Meta分析

過敏性紫癜(henoch-sch?nlein purpura，HSP)是一種lgA介導的全身性小血管炎，主要臨床表現為特征性皮膚紫癜、腹痛、消化道出血、關節腫痛及腎臟損害等，其發病率約為(12.9～15.0)/10萬[1]。近些年研究發現，患有家族性地中海熱(familial mediterranean fever，FMF)的患兒并發HSP幾率較普通人較高[2]。FMF是一種常染色體隱性遺傳性疾病，屬于單基因自身炎癥性疾病，臨床表現以反復發作性發熱、腹膜炎、胸膜炎、關節炎、皮膚病變和心包炎等，長期反復發作的炎性反應會導致腎臟淀粉樣變。MEFV基因是FMF的致病基因，編碼的蛋白質在炎癥初期的白細胞促炎-抗炎機制中起負調節作用。MEFV基因突變導致蛋白表達減少或功能異常，引起自身炎癥性損傷。有學者發現，MEFV基因突變的HSP患兒臨床表現和實驗室檢查更嚴重[3]。目前有關HSP患兒MEFV基因突變率的報道都以小樣本為主，不足以全面了解HSP患兒的MEFV基因突變概況，因此本文通過Meta分析對HSP的MEFV基因突變率進行分析，為HSP的發病遺傳學研究提供循證醫學證據。

1材料與方法

1.1文獻檢索

1.1.1數據庫

檢索PubMed、Web of Science、Medline和Cochrane Library，中國期刊全文數據庫(CNKI)和萬方數據庫查找文獻，檢索時間均為建庫時間開始至2015年12月31日。

中文檢索詞：過敏性紫癜、MEFV基因突變、家族性地中海熱；英文檢索詞：Henoch-Sch?nlein purpura/HSP or allergic purpura、MEFV gene mutations、Familial Mediterranean fever(FMF)。

1.1.3文獻納入標準

1.1.3.1研究內容 研究HSP患兒MEFV基因突變，基因突變檢測需涉及MEFV基因的所有外顯子，各文獻研究方法相似，文中報告數據完整，能直接或間接提供統計指標計算基因突變率。

1.1.3.2研究對象 年齡0～16歲，性別、種族和教育程度不限，符合HSP診斷標準[4]的患者。排除患有明顯心肺疾病、結締組織病、內分泌代謝異常、原發性血小板減少性紫癜、凝血功能異常等出血性疾病。

1.1.4文獻排除標準

①包括成人MEFV基因突變的文獻；②綜述和重復收錄的文獻；③研究內容僅涉及MEFV基因的某些多態性位點，而非所有的MEFV基因外顯子；④數據不完整無法提取相關內容。

1.2方法

每年可給牦牛進行1次定期驅蟲，流行嚴重的地方可進行2次驅蟲。第1次最好在秋末冬初，由夏季草場轉場到冬季草場前進行。第2次可在春末夏初，在由冬季草場轉場到夏季草場前進行。驅蟲應集中時間和地點，對驅蟲后的家畜糞便進行集中處理，防止二次污染。驅蟲藥品可選用肝蛭凈（牦牛10 mg/kg體重）、丙硫咪唑（牦牛10 mg/kg體重）、蛭得凈（牦牛12 mg/kg體重，綿羊16 mg/kg體重）及吡喹酮等。由于西藏政府每年均為農牧民群眾免費配發一定量的丙硫咪唑和吡喹酮等驅蟲藥品，因此只要做好組織和示范，定期驅蟲工作并不難開展。

1.2.1資料提取

由2名研究者獨立提取資料，交叉核對，有不一致觀點通過討論解決。所提取資料包括：①文獻的基本特征，包括文題、年份、出處、研究者姓名等；②納入文獻研究對象的基本特征、研究方法和結局指標等。

1.2.2文獻質量評價

對觀察性研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進行評價[5]。量表總分共9分，根據量表的條目文獻質量可分為3個等級，7～9分屬于高質量文獻，4～6分屬于中質量文獻，1～3分屬于低質量文獻。

1.3統計學方法

對原始數據進行整理，采用Rev Man 5.0進行率的Meta分析，繪制森林圖進行異質性檢驗，選擇模型計算合并統計量，同時進行敏感性分析，利用漏斗圖分析發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索及流程圖

按制定的檢索策略，檢索出相關文獻共36篇，經閱讀標題、摘要或全文，最后篩選出符合納入標準的有6篇文獻，均為英文文獻，文獻檢索納入排除流程具體見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

Fig.1 Flow chart of the procedure for literature search

2.2納入文獻的基本情況

本研究納入Meta分析文獻共6篇，均為隊列研究。研究對象為HSP患兒，年齡為1～16歲，總病例數為433例，其中男性244例，女性189例，來自于土耳其、伊朗及以色列，其中突變人數共136例。納入基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3Meta分析結果

P及SE數據用Rev Man 5.0軟件計算所得結果如圖2所示，從圖中可知該研究結果間存在異質性(I2=59%，P=0.03)，采用隨機效應模型，合并的MEFV基因突變率為0.3(95%CI：0.23，0.37)。

2.4發表偏倚

MEFV基因突變率的漏斗圖顯示散點不太對稱，說明存在一定的發表偏倚，見圖3。

表2 MEFV基因突變率(P)及標準誤(SE)

Table 2 MEFV gene mutations rate and standard error

作者年份突變數/病例數(n)PSEGershoni等[2]200314/520．2690．061Ozcakar等[6]200827/800．3340．053Bayram等[7]201147/1070．4390．048Nikibakhsh等[8]201212/500．2400．060Dogan等[9]201318/760．2360．049Altug等[10]201318/680．2650．054

圖2 HSP患兒MEFV基因突變率的森林圖

Fig.2 Forest plot of MEFV gene mutation rate in HSP patients

圖3 HSP患兒MEVF基因突變率的漏斗圖

Fig.3 Funnel plot of MEFV gene mutation rate in HSP patients

2.5亞組分析

在6篇文獻中，有4篇提供了MEFV基因突變與臨床癥狀的數據，根據臨床癥狀劃分進行亞組分析，分為關節炎組、消化道癥狀組、腎臟損害組，分析結果顯示P值均大于0.05，提示MEFV基因突變組與非突變組比較差異無顯著性，見圖4。

圖4 HSP患兒臨床癥狀關節炎、消化道癥狀及腎臟損害與MEFV

基因突變關系的森林圖

Fig.4 Forest plot of the association between clinical manifestations including arthritis, gastrointestinal symptoms and renal involvement and MEFV gene mutation

3討論

3.1過敏性紫癜的特征及發病機制

HSP是在兒童中最常見的系統性血管炎之一，其基本病變是彌漫性小血管炎伴有免疫球蛋白IgA免疫復合物沉積在皮膚、關節、腎臟、胃腸道等所致損害的多系統疾病。IgA免疫復合物沉積在腎臟組織而導致腎臟損害，即為紫癜性腎炎(henoch-sch?nlein purpura nephritis，HSPN)，是HSP最嚴重的遠期并發癥。HSP的發病機制尚不完全明確，目前研究發現與IgAl異常糖基化密切相關[13]，而與IgA1異常糖基化密切相關的C1GALTl(β1，3半乳糖基轉移酶，C1β-3-GalT)基因、IL基因、血管舒縮和內皮功能調節基因、血管緊張素轉化酶基因、血管緊張素原基因、MEFV基因等與HSP的發病、病程進展及疾病嚴重程度有一定的相關性[14-15]。

3.2 MEFV基因突變與過敏性紫癜的關系

MEFV是FMF的致病基因，由10個外顯子組成，全長約10kb，mRNA為3.7kb，編碼產物由781個氨基酸組成，分子量為86kD的蛋白pyrin。Pyrin蛋白主要在人的多形核白細胞和單核細胞中表達，促炎細胞因子如干擾素λ(interferon，IFN-λ)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)可刺激pyrin的合成。Pyrin蛋白可能在炎癥反應中對白介素1β(interleukin-1 beta，IL-1β)和核轉錄因子(nuclear transcription factor-kappa B，NF-κB)的激活起負調節作用，而與疾病相關的突變可能會導致起始反應細胞處于異常的持續激活狀態，使機體對有害刺激的反應不斷放大，引起自身炎癥性病理損傷。因此，許多研究認為MEFV基因突變導致其編碼的蛋白pyrin功能異?？赡苁且鹱陨硌装Y反應的重要原因[9，16]。

國外研究發現，在兒童血管炎性和風濕性疾病中存在MEFV基因突變，例如HSP和幼年類風濕性關節炎，與MEFV基因突變導致炎癥反應擴大有關[17]。目前已發現MEFV基因有90多個突變位點，最常見的突變有5種：M694V、V726A、M680I、M694I和E148Q。Nikibakhsh等[8]對50例伊朗HSP患兒檢測發現MEFV基因突變率達24%，其中M694V占22%。Mandana等[18]研究發現，土耳其兒童在臨床特征方面MEFV基因突變組與非突變組無區別，但其中M680I突變率較高，可能是誘發HSP的易感因素。Salah等[19]檢測埃及HSP患兒MEFV基因突變率高達61.7%，其中V726A等位基因頻率最高，并認為MEFV基因突變與HSP易感性相關。韓麗芳等[20]對57例中國志愿者的研究發現，MEFV基因突變率達54%，其中E148Q突變率較高；He等[16]發現E148Q多態性可能與兒童HSP的發病有關，與同為亞洲人群日本的報道相似，也是以E148Q突變多見(約40%)[21]。各項研究中突變率的差異與不同的種族、地區、研究人群的選擇及研究設計不同有關。本研究通過Meta分析，對HSP患兒MEFV基因突變與患者特征進行綜合分析，在433例患者中，136例有MEFV基因突變合并的MEFV基因總突變率為30%，突變率較高，提示MEFV基因突變可能是HSP發病的遺傳學因素之一。MEFV基因突變亞組分析中，提示突變組與非突變組在關節炎、消化道癥狀及腎臟損害等臨床表現方面無相關性，與Mandana等[18]的研究一致。

3.3本文局限性

本研究中，從MEFV基因突變率森林圖中可以看出各研究存在一定異質性，同時漏斗圖不完全對稱提示有發表偏倚，考慮其原因：納入文獻較少，研究涉及人種單一，僅為高加索人種，研究數量及樣本量相對小，缺乏對照組，影響Meta分析的結果；納入研究均為公開發表的文獻，可能會導致發表偏倚；不同年齡段兒童HSP的發生率差異較大，但部分納入文獻中未提及患兒準確年齡范圍；關于各突變位點的原始數據不完整，無法進行進一步的討論。因此需開展更多設計嚴謹、大樣本、多中心的前瞻性隨機病例對照研究，進一步明確MEFV基因突變與HSP的相關性。

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[專業責任編輯：孫曉勉]

Meta-analysis of the association between MEFV gene mutations and susceptibility to children with Henoch-Sch?nlein purpura

HE Min, LIAN Guo-li, WU Hong-yan, HUANG Yan-ping

(DepartmentofPediatrics,FirstAffliatedHospitalofMedicalCollege,Xi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

Objective To explore the association between MEFV gene mutations and susceptibility to Henoch-Sch?nlein purpura (HSP). Methods A comprehensive literature search of PubMed, Web of Science, Medline, Cochrane Library, National Knowledge Infrastructure of China (CNKI) and Wanfang Database was conducted to collect relevant studies till December 31, 2015, and the extracted data were statistically analyzed by using Rev Man version 5.0. Results A total of 433 cases from 6 English articles were enrolled in this study, in which 136 cases had MEFV gene mutations. The results of Meta-analysis showed that the pooled MEFV gene mutation rate was 0.3 (95%CI:0.23, 0.37). In three subgroups (arthritis group, gastrointestinal symptoms group and renal involvement group),Pvalue was greater than 0.05 when comparing MEFV gene mutations adn non-mutation, which indicated that MEFV gene mutation was not significantly correlated with clinical manifestation. Conclusion MEFV gene mutation may be a susceptible factor for children with HSP. There is no difference in the clinical manifestations between patients with and without MEFV mutation.

children; MEFV gene mutations; Henoch-Sch?nlein purpura (HSP); Meta-analysis

2016-08-07

何 敏(1979-)，女，主治醫師，碩士，主要從事小兒腎臟及免疫學疾病的臨床診治及研究。

黃燕萍，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.01.014

R725.4

A

1673-5293(2017)01-0038-04