慢阻肺患者調節性T細胞核轉錄因子Foxp3的表達及單核苷酸多態性的研究進展

黃振杰 曾彤華 綜述 歐盛敬 審校

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慢阻肺患者調節性T細胞核轉錄因子Foxp3的表達及單核苷酸多態性的研究進展

黃振杰 曾彤華 綜述 歐盛敬 審校

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一種以持續性氣流受限為特征的肺部疾病，其氣流受限呈不完全可逆的進行性發展。該病以小氣道損傷、黏液分泌過多及肺實質破壞為病理特征，是一種由T淋巴細胞參與，并且與炎癥及自身異常免疫反應相關的疾病[1]。在慢阻肺的發生及發展過程中，T細胞參與的獲得性免疫反應可能是導致慢阻肺在肺部持續存在慢性炎癥以及進一步發展的主要原因[2]。研究表明，調節性T細胞功能異常可導致慢阻肺等炎癥性及自身免疫性疾病的發生[3]；另一方面，多種慢性炎癥及自身免疫性疾病中也存在調節性T細胞數量的改變。研究也發現，慢阻肺的發病與遺傳因素關系密切，而SNP(炎癥因子單核苷酸多態性)位點與慢阻肺的遺傳易感性密切相關，但這些SNP位點目前多未被發現。Foxp3(forkhead box P3, 叉頭狀轉錄因子)是慢阻肺患者調節性T細胞的標志性分子。現將近年來慢阻肺患者調節性T細胞核轉錄因子Foxp3的表達及單核苷酸多態性的研究進展綜述如下。

一、調節性T細胞概述

二、Treg細胞在慢阻肺中的作用機制及其研究現狀

三、調節性T細胞核轉錄因子Foxp3的表達在慢阻肺中的研究現狀

1、Foxp3+Treg調節免疫抑制在慢阻肺中的機制研究

2、Foxp3+Treg對抗原遞呈細胞的抑制在慢阻肺中的機制研究

Foxp3+Treg細胞能夠直接抑制抗原遞呈細胞((antigen-presenting cell, APC)，并間接抑制Teff細胞的發育及分化。DCs是目前已知功能最強的可激活初始T細胞的抗原提呈細胞，在誘導和調節免疫應答中發揮著關鍵作用。當Treg和DCs相互作用時，LAG-3(淋巴細胞活化基因-3)與MHCⅡ(主要組織相容性復合體)的結合會抑制DCs的活化[12]。MHCⅡ和其競爭性抗體或LAG-3交聯，能夠誘導ITIM(免疫受體絡氨酸抑制基序)介導的信號通路，抑制DCs成熟，從而下調免疫激活能力，由此抑制慢阻肺患者的急性期及穩定期免疫激活[13]。近年來研究發現，CD39在Treg細胞發揮免疫抑制的過程中起到關鍵作用。人體和動物實驗均證實，Treg細胞的抑制功能主要集中在CD39+ Fxop3+的Treg細胞群，作為細胞外三磷酸腺苷水解酶的CD39能夠水解ATP/ADP(三磷酸腺苷/二磷酸腺苷)的磷脂鍵，形成一磷酸腺苷AMP，從而抑制由胞外ATP誘發的炎癥反應。總之，CD39+Fxop3+的Treg細胞與慢阻肺的致病機制密切相關[14]。

3、Foxp3+Treg細胞與自身免疫在慢阻肺中的機制研究

目前，自身免疫學說是慢阻肺病因及發病機制相關研究的熱點之一。Foxp3+ Treg在外周能夠通過抑制自身反應性T細胞活性來維持自身的免疫耐受，因此Treg細胞與自身反應T細胞的平衡對個體免疫內環境的穩定十分關鍵，一旦平衡關系如果遭到破壞，將導致嚴重的自身免疫疾病，慢阻肺即是其中的主要疾病之一[15]。因此，任何遺傳或環境因素異常所導致的Treg細胞和自身反應T細胞的比例失衡，都將引起慢阻肺等自身反應性疾病的發生。但是，這并不意味著慢阻肺的理想治療方法是清除已有的自身反應性T細胞，而是將致病性的效應細胞和記憶細胞減少到正常水平。研究表明，通過調控體機體Foxp3+Treg細胞和自身反應性T細胞的動態平衡，從而實現Foxp3+Treg介導的免疫耐受是治療慢阻肺的主要方法機制，如雷帕霉素可通過增強Foxp3的轉錄活性和Foxp3+Treg細胞的抗調亡能力，從而增加Foxp3+Treg的細胞數目[16]，因此在慢阻肺治療中具有廣闊的應用前景。

四、SNP與慢阻肺的關聯性研究

SNP是在染色體基因組水平上由單個核苷酸變異引起的DNA(脫氧核糖核酸)序列多態性，而其中最少一種等位基因在群體中的頻率不小于1%。通過比較慢阻肺患者與正常人的SNP，能夠確定慢阻肺易感人群的遺傳學背景，為早期慢阻肺的診斷和治療提供一定依據。研究表明，TNF-α的基因多態性及轉錄在慢阻肺的發生、發展中具有重要作用[17]。不同種族人群中TNF-α的基因多態性存在差異，亞洲人群中等位基因TNF-2是慢阻肺的危險因素，但白種人中兩者的關系不明顯[18]。也有研究指出，啟動子區域TGF-β1 SNP(rs22241712)和2個基因組區域的SNP(rs2241718和rs6957)分別與支氣管舒張劑前后的FEV1(一秒用力呼氣容積)密切相關；嚴重慢阻肺患者及健康吸煙人群其啟動子區域的TGF-β1 SNP(rs22241712和rs1800469)和外顯子的SNP(rs1982073)均與慢阻肺顯著相關[19]。

當前，醫學界認為吸煙是慢阻肺發生的主要危險因素。對健康吸煙者及吸煙慢阻肺患者的IL-10基因啟動子SNP位點基因型的分析發現，中國漢族人的慢阻肺易感性與IL-10基因啟動子-819C/T位點的多態性有關，其啟動子中至少存在ATA、ACC、GCC、ATC及ACA等5種單倍型；中國漢族慢阻肺患者的FGF7(纖維母細胞生長因子7)rs10519225可增加慢阻肺的患病風險，但FGF7 rs7170426與之無明顯的相關性[20]。

五、結語與展望

慢阻肺是臨床常見病與多發病，目前其發病機制尚未完全明確。近年來，慢阻肺的發病機制及臨床亞型研究是國內外相關研究的熱點，慢阻肺“自身免疫學說”是近年來提出的新觀點。Treg細胞作為最重要的免疫調節細胞，在慢阻肺的發病機制研究中備受關注。在慢阻肺的發生、發展中，Treg細胞的作用機制不盡不同，可據此為慢阻肺的鑒別診斷和臨床差異化治療提供一定思路，如以Treg細胞為基礎的適應性免疫療法，目前已在慢阻肺的實驗模型及患者診療中得到了廣泛應用。因此，對Treg細胞的作用機制進行更深入的研究，有助于進一步了解慢阻肺的發生機制，開闊其治療思路，并為相關治療藥物的研究提供新的思路。目前，Foxp3單核苷酸多態性的相關研究正在深入開展，炎癥相關基因及炎癥相關SNP研究能夠為慢阻肺的有效防治、治療靶點尋找、慢阻肺炎癥阻斷方法及慢阻肺的個體化治療提供一定依據。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.043

廣西衛生廳科研自籌項目(No Z2011063)；北海市科研自籌項目(No 201109002)

536000 廣西 北海，北海市人民醫院呼吸內科

2016-07-05]