氣道平滑肌與哮喘的關系研究進展

●王爽 潘宇

氣道平滑肌與哮喘的關系研究進展

●王爽 潘宇

本文通過對氣道平滑肌的生理病理特點、調節機制、以及其在氣道炎癥、氣道重塑、氣道高反應中的作用的論述，探究了氣道平滑肌與哮喘的關系，并強調了氣道平滑肌在哮喘發病機制中的重要性，從而為臨床哮喘的治療提供新的思路。

氣道平滑肌；哮喘；免疫調節；Ca2+通道；鉀通道；氣道炎癥；氣道重塑；氣道高反應

哮喘是兒科疾病中的一種常見慢性病，近年來隨著人們生活水平的提高，哮喘的發病率呈逐年增加趨勢。因此，對于哮喘的研究已被世界廣泛關注。支氣管哮喘是由多種細胞，包括炎性細胞（嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞等）、氣道結構細胞（氣道平滑肌細胞和上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[1]。支氣管哮喘的三大典型特征是慢性氣道炎癥、氣道重塑、氣道高反應。三者之間又相互聯系。而氣道平滑肌細胞的增生和肥大是氣道重塑的特征性改變[2]。近年來隨著對哮喘發病機制研究的不斷深入，氣道平滑肌這一氣道主要結構，逐漸成為人們研究的熱點。本文僅就近年來氣道平滑肌與哮喘關系的研究進展綜述如下。

1 氣道平滑肌的生理病理特點

支氣管主要由黏膜層、黏膜下層和外膜構成，而平滑肌細胞是外膜的主要成分。它具有許多重要的生理病理特點。這也是其在哮喘的發病機制中發揮主要作用的前提條件。

1.1 氣道平滑肌的生理特點

氣道平滑肌位于氣管軟骨環的背側，隨著氣管的分支，軟骨逐漸減少，平滑肌逐漸增多，在內徑＜2mm的小氣道上，平滑肌占氣管組織的比例接近100%。氣道平滑肌可分為單-單位和多-單位兩種類型。單-單位型平滑肌由單個平滑肌細胞構成，有較高的自發節律性，神經沖動傳導和電興奮傳遞速度快，因此極易引起過度的收縮反應。而多-單位型平滑肌細胞則相反，它由多個平滑肌細胞組成，不易產生收縮反應[3]。

1.2 氣道平滑肌的病理特點

與正常人相比，哮喘患者的氣道平滑肌在細胞形態和平滑肌類型方面有所不同。在氣道平滑肌中，哮喘患者的單-單位型氣道平滑肌占有主導地位，其細胞間的連接增多，細胞具有較高的自發節律性，神經沖動傳導和電興奮傳遞速度快，平滑肌的過度收縮反應極易發生。研究表明，在哮喘氣道重構中可見到氣道平滑肌細胞的增生、肥大及氣道壁增厚，其中在中央氣道以平滑肌細胞的增生為主，而在小氣道以平滑肌細胞的肥大為主[3]。

氣道平滑肌有兩條興奮性神經調控通路，包括興奮性非腎上腺非膽堿能神經和迷走神經。興奮性非腎上腺非膽堿能神經受到炎性介質等的刺激釋放神經遞質，這些遞質可作用于氣道平滑肌細胞，導致氣道平滑肌細胞收縮。當迷走神經受到刺激時，突觸前膜囊泡的乙酰膽堿大量釋放，可引起氣道平滑肌收縮[3]。

2 氣道平滑肌的調節機制

氣道平滑肌的生理病理變化受多種機制的調節作用，主要包括免疫調節機制及Ca2+通道、鉀通道的調節機制三個方面。

2.1 氣道平滑肌的免疫調節機制

氣道平滑肌細胞可以合成和分泌多種活性物質，如細胞因子，趨化因子，細胞黏附分子、細胞外基質、Toll樣受體等，不同的炎癥介質有著各自不同的生物學效應，且相互作用，促進氣道壁的增生和肥厚，加重哮喘的發生。

2.1.1 氣道平滑肌與細胞因子

有研究表明，Th1/Th2失衡是哮喘發病的主要機制之一，主要表現為Th1型細胞因子減少，Th2型細胞因子增加。在炎癥因子的誘導下，氣道平滑肌細胞分泌Th1及Th2型細胞因子，這些細胞因子如IL-4可以促進Th2型細胞、肥大細胞、嗜酸粒細胞的增殖。因此，哮喘患者氣道平滑肌細胞分泌的Th1/Th2型細胞因子可能加重Th1/Th2的失衡，并向Th2型優勢轉化，導致其分泌更多的Th2型細胞因子，加重哮喘氣道炎癥反應[4]。哮喘患者氣道平滑肌細胞產生的細胞因子與其他炎癥介質的共同作用，可促進以Th2型細胞因子為主導的氣道炎癥反應。

2.1.2 氣道平滑肌與趨化因子

在炎癥因子的誘導下，氣道平滑肌細胞可以合成表達一系列的趨化因子。這些趨化因子聚集并運送炎癥細胞到氣道，導致炎癥反應進一步擴大，氣道平滑肌細胞及其他炎癥細胞分泌更多的趨化因子[4]，從而加重哮喘。

2.1.3 氣道平滑肌與細胞黏附分子

在炎癥因子的誘導下，氣道平滑肌細胞可以表達多種細胞黏附分子。這些細胞黏附分子主要有以下兩個方面的作用：一是對氣道平滑肌細胞分泌炎癥因子起調節作用；二是可以介導其他的炎癥細胞，如嗜酸粒細胞等黏附于氣道平滑肌細胞表面，這些細胞間的黏附作用可以調節和改變它們的功能。在炎性細胞向氣道炎癥區域轉移和浸潤的過程中，細胞黏附分子起著十分重要的作用[4]。

2.1.4 氣道平滑肌與細胞外基質

氣道平滑肌細胞可合成分泌多種細胞外基質成分（如纖維黏連蛋白、層黏連蛋白、膠原、透明質酸等）促進細胞外基質在細胞周圍沉積，并釋放基質金屬蛋白酶和金屬蛋白酶抑制劑，影響細胞外基質的降解，進而影響氣道重塑。氣道平滑肌細胞促進細胞外基質的沉積，而細胞外基質成分的變化對氣道平滑肌的生長速度、舒縮功能、表型轉化以及細胞表面炎癥介質的合成分泌、細胞的增殖凋亡、細胞遷移等產生重要影響。此外，細胞外基質成分中的纖維黏連蛋白、層黏連蛋白、膠原蛋白Ⅰ型和Ⅳ型可能為抗凋亡因子，而彈力蛋白為凋亡誘導因子[4]。

2.1.5 氣道平滑肌與Toll樣受體

氣道平滑肌細胞表面可以表達Toll樣受體，在某些因素的刺激下氣道平滑肌細胞表面Toll樣受體的表達可上調。研究表明，Toll樣受體4可介導炎癥反應，啟動天然免疫應答。且氣道平滑肌細胞可以通過其表面Toll樣受體4的活化促進炎癥因子的合成和分泌[4]。因此，Toll樣受體在哮喘的免疫調節、炎癥反應方面具有重要作用。

2.2 氣道平滑肌的Ca2+通道調節機制

有研究表明，與正常氣道平滑肌細胞相比，哮喘氣道平滑肌細胞內鈣離子濃度增加，這說明氣道平滑肌細胞內鈣離子濃度的變化是哮喘發作的重要因素之一。氣道平滑肌細胞的各種功能是受細胞內鈣離子的濃度來調節的。細胞內鈣離子濃度的調節是通過細胞膜滲透性鈣離子通道和鈉-鈣離子交換通道，使進入細胞膜的鈣離子以及從肌漿網釋放的鈣離子增加，從而激活IP3，釋放離子通道來完成的。氣道平滑肌細胞內鈣離子濃度受諸多因素影響，如IL-8可導致細胞內鈣離子濃度增加及氣道平滑肌細胞收縮而產生氣道高反應性[5]。因此，可通過降低氣道平滑肌細胞內的鈣離子濃度來抑制哮喘的發作。

2.3 氣道平滑肌的鉀通道調節機制

氣道平滑肌細胞膜表面可表達不同類型的鉀通道，包括鈣激活鉀通道、ATP敏感鉀離子通道、電壓依賴性鉀離子通道。這些通道參與維持靜息膜電位的穩定，決定細胞的興奮和收縮，對氣道的張力變化起重要作用。鉀通道受離子濃度、膜電位、代謝水平和受體活性的調節。當鉀通道開放時，可誘導氣道平滑肌細胞超極化，舒張氣道平滑肌，抑制氣道高反應[6]。有研究表明，鈣激活鉀通道對氣道平滑肌細胞的增殖遷移有起著調節作用，進而影響氣道重塑。

3 氣道平滑肌在哮喘發病機制中的作用

氣道平滑肌作為支氣管的主要組成成分，其增生、肥大等病理變化在哮喘氣道炎癥、氣道重塑和氣道高反應中起著重要作用。

3.1 氣道平滑肌與氣道炎癥

氣道平滑肌細胞可以合成并分泌大量細胞因子和免疫相關蛋白，如白細胞介素等，由于這些因子在哮喘患者的氣道內增加，氣道平滑肌細胞在炎癥刺激后，可以產生一系列的炎癥變化。另外，在氣道平滑肌細胞表面有炎癥因子及受體的表達，這說明在體內自分泌和旁分泌都參與了氣道平滑肌的炎癥過程[7]。氣道平滑肌細胞自分泌的干擾素β（IFN-β）可以通過抑制IL-6表達和促進T淋巴細胞表達，降低腫瘤壞死因子α（TNF-α）介導的氣道炎癥基因表達。干擾素γ（IFN-γ）可以通過增加組蛋白脫乙酰基酶干擾核因子（NF）-kB通路，抑制TNF-α介導的氣道炎癥。有研究表明，在體及離體實驗均發現氣道平滑肌表面有胸腺間質淋巴細胞生成素的表達，它是過敏原誘發氣道炎癥加重的必要蛋白之一[8]。

3.2 氣道平滑肌與氣道重塑

氣道重塑是指哮喘時氣道壁結構發生的一系列改變，包括氣道壁增厚、氣道纖維化、平滑肌細胞增生和肥大、上皮下纖維化及血管分布增多等[9]。其中以氣道平滑肌細胞的增生肥大主要特征。哮喘時因炎癥長期刺激氣道平滑肌細胞導致的細胞自身增殖和分泌是氣道重構的重要因素。哮喘氣道平滑肌細胞的增生與其產生的細胞因子、化學增活素及基質蛋白等內環境密切相關。氣道平滑肌細胞可釋放多種基質蛋白，如層粘連蛋白、纖維粘連蛋白、硫酸軟骨素等促進細胞外基質大量沉積，氣道壁增厚，從而推動氣道重塑[3]。氣道平滑肌細胞過度增殖會使氣道壁增厚變形，導致不可逆轉的氣道重塑。氣道平滑肌細胞有兩種表型，包括收縮型和合成型。在增殖過程中，氣道平滑肌細胞可由收縮型轉化為合成型，通過表達細胞黏附分子，釋放細胞因子并產生基質成分和蛋白酶來促進和加重氣道重塑。

3.3 氣道平滑肌與氣道高反應

氣道高反應是指氣道對各種刺激因子過早或過強的收縮反應，是哮喘的主要特征之一，是反映哮喘患者氣道功能異常狀態的重要指標。氣道炎癥是氣道高反應的基礎。氣道平滑肌對各種刺激因子表現出過早或過強的收縮反應也是導致氣道高反應的終末環節。有研究表明，小G蛋白、RhoA及Rho激酶與Ca2+依賴的氣道平滑肌收縮相關。當RhoA/Rho激酶激活時，肌球蛋白磷酸酶活性降低，磷酸化的肌球蛋白輕鏈增加而使肌絲收縮作用增強。除RhoA上調外，氣道平滑肌中GGT1表達也增加，通過抑制其在氣道平滑肌中的表達進而改善氣道高反應性。除抑制RhoA/Rho激酶外，一氧化氮有利于氣道平滑肌的松弛，還可以通過改善一氧化氮代謝失調來減輕氣道高反應。

4 小結

綜上所述，氣道平滑肌在哮喘的發病機制中起著重要作用。氣道平滑肌細胞受多種因素調節，一方面受其自分泌及旁分泌的活性物質的調節，如細胞因子、趨化因子、黏附分子等的免疫調節，另一方面受Ca2+通道及鉀通道的調節。因此，可以通過抑制這些炎癥介質的合成分泌以及降低氣道平滑肌細胞內鈣離子濃度，開放鉀通道，從而降低氣道炎癥，抑制氣道重塑，減輕氣道高反應，起到防治哮喘的作用。這為臨床上哮喘的治療提供了新的靶點。對于氣道平滑肌在哮喘發病中的作用機制，有待于今后更加深入的研究，從而為哮喘的治療提供一個嶄新的方向。

（作者單位：長春中醫藥大學臨床醫學院）

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王爽（1991～），女，長春中醫藥大學臨床醫學院2015級碩士研究生在讀，研究方向為小兒肺系疾病的中醫藥防治。

潘宇（1991～），女，長春中醫藥大學臨床醫學院2015級碩士研究生在讀，研究方向為小兒肺系疾病的中醫藥防治。