基于數(shù)據(jù)挖掘的國(guó)醫(yī)大師張大寧治療慢性腎臟病用藥規(guī)律分析

李虎才 林俊杰 何志仁 王立新

廣東省中醫(yī)院 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎病科，廣東廣州 510000

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）起病隱匿、病情持續(xù)進(jìn)展，致死、致殘率高，已成為全球重大的公共衛(wèi)生健康問(wèn)題之一[1]。美國(guó)CKD 患病率高達(dá)14%[2]，我國(guó)CKD 患病率為10.8%[3]，據(jù)此估算我國(guó)成年CKD 患者約為1.2 億，且呈逐年上升趨勢(shì)[4-7]。目前，CKD 西醫(yī)治療包括治療原發(fā)病、控制疾病進(jìn)展危險(xiǎn)因素等，然而并不能控制CKD 進(jìn)展。CKD 進(jìn)展至終末期，雖然有透析和腎移植等治療手段，但價(jià)格昂貴，給國(guó)家和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8-9]。CKD 屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“虛勞”“癃閉”“關(guān)格”等范疇。近年來(lái)，中醫(yī)藥延緩CKD 進(jìn)展的優(yōu)勢(shì)正逐步顯現(xiàn)。國(guó)醫(yī)大師張大寧診治CKD 有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘收集張大寧教授臨床治療CKD的醫(yī)案，對(duì)其用藥規(guī)律進(jìn)行分析總結(jié)，為中醫(yī)藥治療CKD 提供參考。

1 資料與方法

1.1 醫(yī)案來(lái)源

從廣東省中醫(yī)院張大寧名醫(yī)工作室醫(yī)案庫(kù)中選用2020 年1 月至2020 年12 月張大寧教授診治CKD患者的醫(yī)案。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18～75歲，性別不限；②符合2021 年改善全球腎臟病預(yù)后組織慢性腎病評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南[10]中CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③僅服用張大寧教授所開的中藥湯劑治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①醫(yī)案記錄不完整、不準(zhǔn)確；②合并有嚴(yán)重原發(fā)系統(tǒng)疾病（心、肝、造血系統(tǒng)等疾?。⒋_診或懷疑腫瘤；③未嚴(yán)格按照要求服藥。

1.4 醫(yī)案錄入與整理

中藥名稱以《中藥學(xué)》[11]第9 版教材為基準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范校正，如故紙統(tǒng)一為補(bǔ)骨脂。將符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的中藥建立Excel 數(shù)據(jù)庫(kù)，采用雙人雙錄入，一人核驗(yàn)的形式對(duì)醫(yī)案數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入，確保數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)高頻藥物（使用頻率≥20%的藥物）頻數(shù)、頻次及功效進(jìn)行描述性分析。采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析，采用SPSS Clementine 12.0 軟件內(nèi)置的Apriori 算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次

共納入醫(yī)案143 例，處方143 首，共計(jì)中藥138 味，頻次2367 次，單方平均用藥17.15 頻次。

2.2 高頻藥物

使用頻率≥20%的單味藥共26 味，累計(jì)頻次2143 次，分別為生黃芪、丹參、川芎、土茯苓、石斛等。見表1。

2.3 高頻藥物類別

26 味高頻藥物可分為10 大類，使用頻次較高（頻次≥100 次）的有5 大類：活血化瘀、補(bǔ)虛、通腑排濁、祛濕和收澀藥。見表2。

表2 高頻藥物類別分布

2.4 高頻藥物性味、歸經(jīng)

按四氣區(qū)分藥物，12 味為溫、微溫，9 味為平，5 味為寒、微寒；按五味區(qū)分藥物，16 味為甘，14 味為苦，9 味為辛；按歸經(jīng)區(qū)分藥物，20 味歸脾經(jīng)，13 味歸肝經(jīng)，12 味歸腎經(jīng)。見表3～5。

表3 高頻藥物四氣分布

2.5 高頻藥物聚類分析

聚類方法采用組間聯(lián)接，區(qū)間應(yīng)用平方歐氏距離，取距離標(biāo)度=12，得出7 類相互間有緊密聯(lián)系的組合：①生黃芪；②靈脂、蒲黃炭、茵陳、大黃炭、大黃、海藻炭、莪術(shù)、三棱、川芎、丹參、土茯苓；③女貞子、旱蓮草、金櫻子；④補(bǔ)骨脂、肉桂、五味子、白術(shù)；⑤蒲公英、枳殼；⑥石斛、砂仁、升麻；⑦薺菜花、芡實(shí)。見圖1。

2.6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用Apriori 算法，設(shè)置參數(shù)：支持度≥55%，置信度≥95%，提升度≥1，最大前項(xiàng)數(shù)5。得到相關(guān)規(guī)則35 條，去重后得到33 條。見表6。

表6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表4 高頻藥物五味分布

表5 高頻藥物歸經(jīng)分布

3 討論

本研究結(jié)果顯示，張大寧教授治療CKD 最常用的中藥類別為活血化瘀、補(bǔ)虛和通腑排濁藥，五味以甘、苦為主，四氣以平、溫居多，以脾、肝、腎歸經(jīng)最多。其中用藥頻次最高的補(bǔ)虛藥為生黃芪；活血化瘀藥為丹參、川芎、三棱、莪術(shù)、五靈脂；通腑排濁藥為大黃炭、海藻炭、蒲黃炭。

聚類分析顯示，第一、二類藥物中除補(bǔ)腎活血藥外，張大寧教授常用大黃瀉濁通便，破血逐瘀；土茯苓、茵陳祛濕排毒。第三、四類藥物為收補(bǔ)組合，女貞子、旱蓮草育陰生津，補(bǔ)而不滯，潤(rùn)而不膩；白術(shù)、補(bǔ)骨脂、肉桂溫補(bǔ)脾腎；金櫻子、五味子收斂固攝，養(yǎng)陰益精。第五類藥物中蒲公英祛濕解毒，枳殼行氣利濕。第六類藥物中石斛、砂仁、升麻合用健脾益胃，改善氣機(jī)升降出入。蛋白尿、血尿?qū)倬⑾滦?，張大寧教授提出“升提與固澀同用”，常在固澀藥中加入升麻，臨床療效顯著。第七類藥物中薺菜花可清熱利水止血，常用于熱甚且以血尿?yàn)橹髡撸磸埦霸乐^“濕熱所乘，不便于溫補(bǔ)者，此當(dāng)逐去濕熱亦有速效”。芡實(shí)取其收斂固澀之力兼健脾之功，以固攝精微物質(zhì)，減少血尿、蛋白尿。

Apriori 算法是一種挖掘布爾關(guān)聯(lián)規(guī)則頻繁項(xiàng)集的算法[12]，它能從大規(guī)模數(shù)據(jù)集中找到事物之間的隱含關(guān)系。本研究關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，常用藥對(duì)和常用藥組主要由補(bǔ)虛、活血化瘀、通腑排濁和祛濕藥組成。活血化瘀藥組合（川芎→三棱+莪術(shù)+丹參）支持度最高，置信度為100；提升度最高的組合為茵陳→五靈脂+川芎、→大黃炭+土茯苓、→大黃炭+生黃芪；蒲黃炭→大黃炭+三棱+莪術(shù)、→大黃炭+川芎+生黃芪，也為張大寧教授自擬方茵陳失笑散（茵陳、生黃芪、川芎、丹參、蒲黃炭、大黃炭）的主要藥物組成。張大寧教授[13]認(rèn)為CKD 正虛以脾腎兩虛為主，邪實(shí)以濕、毒、濁、瘀多見，故臨證主張以補(bǔ)腎、活血化瘀、利濕通腑排濁為主，以茵陳失笑散為基礎(chǔ)方進(jìn)行組方。方中以大劑量黃芪（60～120 g）為君藥，既可補(bǔ)脾腎，又可活血化瘀、利水消腫；重用川芎，聯(lián)合靈脂、丹參加強(qiáng)行氣活血化瘀之功；搭配茵陳清熱利濕，堅(jiān)腎，燥脾濕。研究表明，黃芪有降蛋白尿、抑制系膜增生、抗腎纖維化等作用[14-18]。川芎、丹參可通過(guò)改善血流，減少蛋白尿，降低血肌酐等保護(hù)腎功能[19-23]。茵陳提取物能減少蛋白尿，保護(hù)糖尿病大鼠腎功能[24-25]。張大寧教授還善于將中醫(yī)“通腑排濁”與西醫(yī)“腸道清除法”相結(jié)合，利用炭類藥物趨下及“活性炭”吸附原理，將各種炭類中藥如大黃炭、蒲黃炭、海藻炭等應(yīng)用于CKD 治療，能減輕體內(nèi)毒素蓄積，降低血肌酐[26]。既往研究表明，茵陳失笑散可降低CKD 患者血肌酐，延緩CKD 進(jìn)展[13,27]。

綜上所述本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法，分析出張大寧教授治療CKD 以補(bǔ)虛、活血化瘀、祛濕通腑排濁為主，以自擬方茵陳失笑散為基礎(chǔ)組方的辨治思想，可為中醫(yī)藥治療CKD 提供參考。