非小細胞肺癌抗PD-1/PD-L1治療研究進展

賴勝藍 王江濤

非小細胞肺癌抗PD-1/PD-L1治療研究進展

賴勝藍 王江濤

當前臨床對于肺癌的干預手段比較少，主要包括手術、放療、化療。因此，晚期肺癌患者預后不佳。近些年逐漸開始實施免疫治療，這也逐漸成為當前研究的重點。程序性死亡分子1（PD-1）/程序性死亡分子1配體（PD-L1）在腫瘤的發生及發展中是主要的免疫檢查點，證明其抑制劑抗PD-1單抗與非小細胞肺癌晚期患者的生存情況存在明顯關聯，另外PD-L1作為一種生物標記物，能夠有效進行療效預測。本文主要分析對非小細胞肺癌實施抗PD-1/PD-L1治療的研究進展。

非小細胞肺癌；抗PD-1/PD-L1；研究進展

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中發生率較高的一種類型，以前都認為非小細胞肺癌是非免疫原性腫瘤，但是近些年隨著研究的不斷深入，發現在腫瘤的發生發展中，負性免疫調節起到了重要作用。

1 NSCLC與PD-1/PD-L1

1.1 免疫逃逸

腫瘤微環境中PD-1/PD-L1信號通路出現過度表達，介導平衡點趨駛向免疫抑制的方向，免疫負性作用出現不正常強化，使得腫瘤細胞不受淋巴細胞監管，機體無法對其進行防控，腫瘤細胞因此發生發展。這期間會有免疫逃逸出現的可能，使得腫瘤細胞除了能夠將機體殺傷清除避開，還能夠創造獨自的腫瘤微環境于不同組織器官中。

1.2 免疫逃逸機制

免疫逃逸的機制考慮存在以下幾種可能：（1）對調節性T細胞進行召集；（2）對細胞毒T細胞的殺傷以及擴增作用形成抑制，張力等人[1]研究黑色素瘤，結果顯示對IFN分泌應答是其中PD-L1表現的主要免疫抵抗，但是還不能確定非小細胞肺癌和細胞毒T細胞抑制機制相同；（3）對T細胞凋亡形成誘導；（4）將T細胞免疫效應進行下調；（5）將T細胞活化信號傳導阻斷。

2 NSCLC中抗PD-1單抗的研究

2.1 NSCLC生存獲益中抗PD-1單抗的相關試驗

高蓓蓓等人[2]對晚期實體腫瘤共296例患者開展Ⅰ期試驗，其中NSCLC患者有129例，均實施納武單抗（nivolumab）治療，1次/2周，劑量有1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，最后評價NSCLC 中122例的療效，結果顯示總體客觀緩解率為17%，總生存期為9.6—9.9個月，1年生存率為42%，2年為24%，3年為18%，其中服用劑量為3 mg/kg的患者生存期相對其他劑量有所提高。趙麗等人[3]納入495例晚期NSCLC患者進行研究，利用抗PD-1單抗（pembrolizumab）實施治療，結果發現不管是初次接受治療患者還是多次接受治療患者，都符合有效緩解率。

2.2 影響抗PD-1單抗治療效果的因素

（1）放療：聯合放療會使PD-1的阻斷增強；（2）與其他細胞因子及新型免疫制劑聯合：主要包括γ干擾素（IFN）、吲哚胺2，3-雙加氧酶1（IDO1）阻斷劑；（3）細胞外調節蛋白激酶（ERK）通路：將ERK蛋白活性獨斷能夠抑制黑色素瘤細胞生長形成；（4）聯合化療：在Ⅰ期實驗中，抗CTLA-4抗體與抗PD-1抗體聯合使用的總體緩解率要明顯高于單用某種藥物，聯合治療選擇最大劑量能夠更有效提高緩解率。另外還有研究得出結論，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）除了能夠對腫瘤細胞生長起到阻止作用，還能夠下調PD-L1水平，從而提升免疫阻滯劑的治療效果，因此PD-L1陽性患者的總體有效緩解率高于陰性患者。

2.3 抗PD-1單抗應用中的不良反應

除了研究藥物的療效，藥物的不良反應研究也不能忽視。王碩等人[4]進行了長達4年的持續研究，對腫瘤患者共296例應用nivolumab治療，結果發現出現皮膚反應、胃腸道不適、疲勞等藥物不良反應的患者占5%，其中一部分為3、4級不良反應，具體表現為肺炎、腹瀉納差以及疲勞。對于出現的這些不良反應，選擇類固醇激素進行治療，一般都能夠緩解，同時研究證實激素治療不會影響之后抗PD-1單抗的療效。如果患者出現類固醇耐藥性，可以另外選擇麥考酚酸酯或英夫利昔單抗，不過如果是內分泌疾病患者，必須選擇激素替代治療。

3 抗PD-1單抗治療中PD-L1存在的價值

3.1 抗PD-1單抗中PD-L1的篩選價值

雖然在PD-L1陽性以及陰性表達亞組中都能夠客觀緩解，陽性組的緩解率較陰性組有明顯提高。在接近1年的時間里，潘莉等人[5]選擇86例復治鱗狀NSCLC患者，利用nivolumab進行治療，劑量設置為3 mg/kg，最后評估了76例患者的PD-L1表達。結果發現，25例陽性組患者，部分緩解患者占24%，穩定占24%；陰性組部分緩解患者占14%，穩定占20%。杜玲玲等人[6]研究了PD-L1作為生物標志物的應用情況，大部分學者持觀點陽性患者在抗PD-1單抗治療中客觀有效緩解率更高。有學者開展了類似的Meta分析，結果顯示，對于非鱗狀非小細胞肺癌患者，PD-L1陽性患者的客觀緩解有效率要高于陰性患者，差異為18%。

3.2 影響PD-L1表達的可能因素

通過分析當前已經存在的研究結果，PD-L1有成為抗PD-1單抗治療中靶向分割點的可能[7]。不過，研究也發現很多因素都可能對PD-L1表達產生影響，所以無法完全定義PD-L1在合適人群中的選擇意義，分析其影響因素：（1）基因突變：曾經存在吸煙史的非小細胞肺癌患者有基因突變出現的可能，導致PD-L1在更多腫瘤細胞中的表達更加強化；（2）腫瘤動態微環境：在不同的環境中，PD-L1都可能出現動態變化，黃志煜等人[8]基于PD-L1異質性在研究中選擇了非小細胞肺癌患者共39例，結果發現在抗PD-L1治療中，PD-L1能夠充當生物標記物的作用。

綜上所述，發現了免疫檢查點后，腫瘤特異性治療有了新的途徑，在非小細胞肺癌中，抗PD-1單抗能夠提高生存率，為之后的免疫治療創立了良好的前提。不過還必須進一步加強研究，繼續探討聯合方案、治療劑量、療效評估、不良反應等問題。

[1]張力. 非小細胞肺癌的免疫治療新進展[J]. 醫學與哲學，2015，36（4）：13-17.

[2]高蓓蓓，李代強. PD-1/PD-L1在非小細胞肺癌中的研究進展及展望[J]. 臨床與病理雜志，2015，35（6）：1189-1194.

[3]趙麗，李泳群，馮華松，等. PD-1/PD-L1通路在非小細胞肺癌中的研究進展[J]. 國際呼吸雜志，2015，35（4）：316-320.

[4]王碩，曲秀娟，劉云鵬. 可溶性PD-1、PD-L1分子在腫瘤免疫中研究進展[J]. 臨床軍醫雜志，2015，43（12）：1308-1311.

[5]潘莉，耿睿. 細胞程序性死亡受體-1及其配體在非小細胞肺癌免疫治療中的研究進展[J]. 腫瘤研究與臨床，2015，27（10）：711-713.

[6]杜玲玲，徐佳駿. 程序性死亡因子-1（PD-1）抑制藥新藥Nivolumab的臨床研究進展[J]. 中國藥師，2015，18（11）：1971-1974.

[7]蔣曉嵐，王佳. 非小細胞肺癌骨轉移患者預后影響因素分析[J].山東醫藥，2016，56（35）：88-90.

[8]黃志煜，李暉，范云. 抗PD-1/PD-L1單抗治療肺癌臨床研究進展[J]. 中國肺癌雜志，2015，18（11）：706-713.

Research Progress of Anti PD-1/PD-L1 Therapy for Non Small Cell Lung Cancer

LAI Shenglan WANG Jiangtao Internal Medicine-Oncology Department, The Fifth Hospital of Ningbo, Ningbo Zhejiang 315200, China

The current clinical intervention for lung cancer is relatively small, mainly including surgery, radiotherapy, chemical therapy treatment. Therefore, the poor prognosis of patients with advanced lung cancer. In recent years, gradually began to implement the immune therapy, it has gradually become the focus of the current study. Programmed cell death 1 (PD-1) / programmed cell death 1 ligand (PD-L1) in the occurrence and development of tumors is the main immune checkpoint, to prove the existence of correlation between survival the anti PD-1 monoclonal antibody and inhibitor in patients with advanced non-small cell lung cancer, and PD-L1 as a biological marker, can effectively predict efficacy. Research progress in the implementation of anti PD-1/PD-L1 therapy for non-small cell lung cancer mainly analyzed in this paper.

non small cell lung cancer; anti PD-1/PD-L1; research progress

R734.2

A

1674-9308（2017）01-0145-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2017.01.085

浙江省寧波第五醫院腫瘤內科，浙江 寧波 315200

王江濤，E-mail：28151503@qq.com