乙肝骨痛亂投醫，莫名其妙換關節

文·尹有寬（復旦大學附屬華山醫院）

乙肝骨痛亂投醫，莫名其妙換關節

文·尹有寬（復旦大學附屬華山醫院）

我曾經遇到這樣一位患者，她的故事很有典型意義，現在分享出來希望她身上的教訓能讓各位患慢性乙肝的病友引起重視與警惕，不要重蹈她的覆轍。

故事主人公夏女士，今年67歲，身高1.57m，體重58kg。她是個典型的中國農村婦女，并不重視身體檢查，三十多年前一次偶然的就醫經歷，查出患有乙肝小三陽，但因為肝功能正常，當時她并沒有在意。直到十多年前，因右上腹部不適再次就醫，檢查發現她的HBV DNA 5.21x105拷貝/ml，ALT更是高達132，才在醫生的建議下進行抗病毒治療，但她卻為了便宜，選擇服用阿德福韋酯單藥治療。幸運的是，半年后夏女士的ALT便恢復了正常，肝區不適也隨即消失，到了一年后，HBV DNA也低于檢測下限。夏女士很高興，于是堅持服藥10余年，從無中斷。

夏女士原本以為，慢性乙肝的病情就可以這樣一直平穩長期的被抑制。誰知天有不測風云，2013年9月，夏女士忽覺右腳腳底疼痛。一開始以為是年紀大了抽筋導致，并未引起重視。誰知過了一陣，疼痛并沒有減輕，反而逐漸嚴重，甚至無法著地，著地就疼痛不已，以至于影響到正常行走。家中兒女不放心，勸她就醫，她卻固執地覺得這是老年人正常現象，認為只要貼貼膏藥就可以緩解，因而多次拒絕，甚至吵鬧，家人無法，只能隨著她。

至2014年3月開始，夏女士不僅右下肢沒有好轉，左下肢也開始伴隨疼痛，已經無法自行上下樓梯，這原本已經是很嚴重的病癥，她卻依然諱疾忌醫，在兒女的勸導下，勉強去醫院做了CT檢查，卻查不出任何問題，于是她更加堅持自己沒有毛病，只是不再外出，盡量減少活動。然而即便是在家中，夏女士也行走困難，基本無法自主行走。兒女多次勸她就醫，勸她去大醫院做全面檢查，于是又去醫院做了MRI，依然檢查不出毛病。

至2014年7月，夏女士腰底部開始出現疼痛，并很快加劇，且蔓延至全身，只能臥床休息，直到這時候，夏女士才意識到問題的嚴重，想到自己可能會癱瘓，害怕了，慌忙讓家中子女帶自己到某大醫院做全面的檢查。在醫院，夏女士進行骨CT、MRI和同位素等一系列的檢查，折騰了好幾天，最后得到醫生擬診“全身骨質疏松”及“左股骨頭壞死”的結論。夏女士嚇壞了，聽醫生說需要予以左全髖置換術，雖需要好幾萬的醫藥費，最終她和女兒商量后，還是咬牙接受了手術。誰知手術成功后骨痛仍然存在，不僅如此，數月后夏女士的肋骨和脊柱也現疼痛癥狀，連平躺都痛的直冒汗，必須服用止痛片維持。

夏女士和家人六神無主，四處求醫，她兒子在網上一次偶然咨詢予我的過程中，想起曾經一次檢查中發現血磷僅有0.32 mmol/L（0.81～1.78），且尿糖+++（血糖正常）。結合他母親之前的慢性乙肝患病史及用藥史，我立即想到他母親這樣的病情很可能是由于長期服用阿德福韋酯而引起的低磷性軟骨病，即讓他來我院就診。經放射科、同位素科和骨科多位專家會診，認定左股骨頭壞死依據不足，根據她的病史和檢查結果，確診為較嚴重的范可尼綜合癥（即低磷性軟骨病），我當即予以停阿德福韋酯，改用替比夫定治療及口服復合磷酸氫鉀注射液。一月后，果然各項指標均恢復正常，兩月后已可自由活動和做家務，低磷性軟骨病已基本恢復，且乙肝控制良好。

夏女士血磷嚴重偏低，系長期服用阿德福韋酯導致的低磷性軟骨病，又稱范可尼綜合征。

范可尼綜合征臨床上屬于較為罕見的疾病，多于成年后出現癥狀，有低磷血癥、腎性糖尿、多種氨基酸尿、高鈣尿癥、腎丟失鈉、近端腎小管性酸中毒、低尿酸血癥、腎小管性蛋白尿，低鉀血癥（肌無力、軟癱、周期性癱瘓等），低鈣血癥（手足搐搦癥）等癥狀。臨床上腎病綜合征、移植腎、急慢性間質性腎炎、多發性骨髓瘤腎病、甲狀旁腺功能亢進以及腫瘤相關性腎病等患者易發，或由重金屬中毒、藥物引起相關腎損害，而我國患者對其了解不多，往往得了病也不知道，甚至很多臨床醫生也不熟悉，往往有對患者相關癥狀視而不見者，導致反復檢查，卻不得病因。近年來，隨著阿德福韋酯治療慢性乙肝的廣泛應用，臨床由于藥物導致的范可尼綜合征逐漸有增多趨勢。

國內有研究報道，口服阿德福韋酯治療2年以上慢性乙型肝炎患者148例，所有患者診斷均明確未間斷服用阿德福韋酯10 mg/d單獨用藥或聯合用藥2年以上。其中男性104例，女性44例，年齡16～63歲，平均年齡45歲，阿德福韋酯用藥時間26～104個月，平均36個月，單藥治療46例，聯合治療102例，聯合藥物主要包括拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、干擾素等。結果顯示，服用2年以上阿德福韋酯的慢性乙型肝炎患者低血磷血癥的發生率為28.4%，骨密度異常發生率為23.6%，其中低血磷血癥患者骨密度異常發生率高達66.6%，45.2%發現骨量減少，21.4%發現骨質疏松，說明發生低血磷血癥的患者更容易發生骨密度異常。

那么，到底何為范可尼綜合征呢？

范可尼綜合征（Fanconi綜合征）是腎小管功能缺陷疾病，由于阿德福韋酯的代謝途徑主要通過近端腎小管排泄，而腎小管上皮細胞膜陰離子轉運蛋白-1（HOAT-1）對此藥有很高的親和力，即HOAT-1容易誤將阿德福韋酯藥物大分子顆粒轉運至腎小管上皮細胞內部，因此大劑量或長時間應用阿德福韋酯可導致腎小管上皮細胞內此藥的濃度明顯升高，進而抑制線粒體DNA合成、細胞色素氧化酶（COX）缺乏，線粒體功能明顯降低，細胞氧化和呼吸功能喪失，腎小管上皮細胞線粒體腫大、變形，嚴重時可致腎小管上皮細胞凋亡。正常人體近端腎小管功能活躍，其細胞內線粒體數目多，而高濃度的阿德福韋酯可能通過以上機制損傷近端腎小管，通過對近曲小管刷狀面多耐藥蛋白的排泄將陰離子藥物轉運到尿液中，消耗近曲腎小管上曲細胞的mtDNA，造成呼吸鏈的損傷，從而導致腎毒性的發生使其重吸收功能下降，磷等大分子無法被正常回收，尿磷排泄增加，血磷含量降低，使得人體不得不分解骨骼中的磷和鈣來被動補充血磷。

由于阿德福韋酯線粒體毒性是隨藥物的使用時間延長而累積的，因此服藥時間越長，腎功能損害越嚴重，低血磷血癥發生率越高，而正常人體腎功能會隨著年齡的增長而出現代償功能的下降，因此老年慢性乙型肝炎患者在腎功能受到阿德福韋酯的影響后表現更為明顯。慢性低磷血癥患者磷質的腎臟重吸收減少可導致磷流失的加重，體內的磷質總量降低可導致骨組織中的羥基磷酸鈣的含量出現下降，從而導致骨密度的異常，這種骨量減少或骨質疏松的情況被稱為低磷性骨軟化癥或低磷性骨質疏松癥，嚴重者可表現為肌無力、骨痛甚至是骨折，最后發展為低血磷性骨軟化癥、范可尼綜合征。

夏女士之所以會發生這樣的情況，究其原因，是她和診斷她疾病的醫生對范可尼綜合征的不了解。范可尼綜合征臨床上的特異性表現不夠明顯，早期的確不容易察覺，就像夏女士那樣偶爾間歇性的莫名疼痛，過幾天可能又會自己恢復，不容易引起患者足夠的重視，往往任由病情發展，直到行走困難，全身疼痛不已，才后知后覺。我之前曾經還遇到過類似的患者前來就診，自稱渾身疼痛，具體卻說不清到底哪里疼，也說不清什么時候疼。我讓他去骨科檢查，也沒有結果，隨后讓他做了腎病科檢查，確診為范可尼綜合征。故對于服用阿德福韋酯，年齡又偏大的患者而言，警惕范可尼綜合征是有必要的，對定位或不定位的疼痛或骨痛，需要引起足夠的重視，及時就醫，并且向醫生說明自己的用藥史，避免像夏女士一樣，發生誤診，不僅勞民傷財，還耽誤病情。如果有慢性乙肝，并且有阿德福韋酯用藥史的患者，出現骨科疾病表現，應當留個心眼，不要盲目進行手術，對于范可尼綜合征，骨科手術往往效果不大，就算像夏女士那樣，花費重金換了一個關節，且不說換的關節到底不如自己本來的好，身上其他的骨骼里，鈣磷仍然繼續流失，并不會減輕病情。

臨床上，針對范可尼綜合征的治療，目前沒有特異性針對腎小管受損修復的藥物。只能從去除引起腎小管損傷的病因著手，讓人體自我緩慢修復。

像夏女士這樣的患者，如果沒有產生抗病毒藥物的耐藥，可改為替比夫定治療，該藥有一定的保護腎臟功能，但需定期檢查HBV DNA和CPK或者換恩替卡韋，但需要隨時監測eGFR水平；如果有耐藥史的患者，建議替比夫定聯合替諾福韋酯治療，但需要隨時監測eGFR水平，如果發生eGFR降低，就需要及時調整替諾福韋酯劑量。臨床對骨質疏松者，建議臥床休息，防止骨折，并且需要積極補充中性磷、鈣劑、維生素D，患者腎小管損害會逐漸自我修復，血磷可以升至正常，骨骼能夠逐漸修復，骨痛消失且預后良好。

目前最常用的補磷方法有

（1）口服2ml復合磷酸氫鉀注射液或甘油磷酸鈉注射液，一般療程為一個月，血磷可見明顯好轉。（2）每天口服1～2片善存片（含磷125mg/片），并根據自身肥胖情況，吃一到兩種適合自己的高磷食物，同時根據磷、鈣檢查結果，適當服鈣爾奇D片。對慢性乙肝抗病毒治療的患者，尤其50歲以上，或患有高血壓、糖尿病、腎臟疾病等患者一般不建議使用阿德福韋酯，慎用替諾福韋，如有必要使用，需定期監測肌酐、eGFR、血磷。（高磷食物見后表）

值得一提的是，阿德福韋酯引起的范可尼綜合征，是可防可治可逆的，臨床研究證明，阿德福韋酯導致腎小管受損、尿磷排泄增多有三大特點：劑量依賴性、時間依賴性、可逆性。即，阿德福韋酯導致的范可尼綜合征一旦換藥并伴以輔助治療，病情可以治愈，不會造成嚴重的后果。

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