膳食脂肪酸與心血管疾病關系的研究進展

韓文靜，從仁懷，陳 鵬，鄧乾春，肖凌云*，黃澤波*

(1廣東藥科大學生命科學與生物制藥學院，廣州 510006； 2無限極(中國)有限公司，廣州 510663； 3油料脂質化學與營養湖北省重點實驗室，武漢 430062)

膳食脂肪酸與心血管疾病關系的研究進展

韓文靜1，從仁懷2，陳 鵬3，鄧乾春3，肖凌云2*，黃澤波1*

(1廣東藥科大學生命科學與生物制藥學院，廣州 510006；2無限極(中國)有限公司，廣州 510663；3油料脂質化學與營養湖北省重點實驗室，武漢 430062)

綜述了近年來關于膳食脂肪酸與心血管疾病關系的研究進展。

心血管疾病；動脈粥樣硬化；脂肪酸；不飽和脂肪酸；共軛亞油酸；反式脂肪酸

2013年全球因心血管疾病(CVD)死亡的人數達到1 750萬，占死亡總人數的30%，預計到2020年CVD死亡人數將接近2 500萬人[1]。我國心血管疾病死亡率上升趨勢也比較明顯，占我國居民疾病死亡總數的四成以上[2]。

目前已知膳食脂肪酸與CVD的發生密切相關。1950年Gofman等[3]發現動脈粥樣硬化性心臟病與血漿脂蛋白類型有密切關系，并且首次提出膳食脂肪酸在二者的關聯性中發揮重要作用，但膳食脂肪酸對CVD的作用一直存在爭議。本文對近年來有關膳食脂肪酸與CVD關系的研究進展進行綜述。

1 飽和脂肪酸

膳食飽和脂肪酸(SFA)一直被認為是CVD最主要的影響因素之一，過多攝入SFA能增加CVD的發生風險[4]。美國心臟病協會在1957年的心臟健康飲食指南中提出，為了保障心血管健康，應該少攝入SFA和多補充富含不飽和脂肪酸的食物。最近AHA再次強調SFA的攝入量應該小于每日總能量攝入的7%。

多數研究認為，SFA能夠通過影響血脂水平促進CVD的發生發展。Keys等[5]對7個國家人群的調查結果及后續長期和短期的人群試驗，也證實了膳食SFA能夠改變血漿膽固醇水平，對CVD的發展產生不利影響[6-7]。但近期對膳食SFA加劇CVD發展的結論出現了越來越多的爭議。例如，增加富含SFA的奶制品攝入，不僅不會增加甚至可能還會降低CVD的發病風險[8]。非洲Maasai的飲食中富含高膽固醇和SFA，但當地人血清膽固醇水平和心血管事件的發生率都比較低[9]。Siri-Tarino等[10]在對21個前瞻性組群進行的研究中，通過Meta分析發現膳食SFA的攝入量與CVD或冠心病(CHD)的發病風險之間并無明顯關聯，因而正式提出了SFA對CVD危害性的質疑。Jakobsen等人[11]進行的膳食SFA替換試驗同樣說明了這個問題，他們的結果顯示，當將由SFA提供的能量從占總供能量的12.9%降低到7.9%并以碳水化合物替代補充這部分能量后，CVD發生的風險增加了7%但死亡率并無變化。另一研究發現，使用低血糖指數的碳水化合物替換SFA后CVD的發生風險并無改變，而使用高血糖指數碳水化合物替代SFA后心肌梗塞的發生風險增加了33%[12]。因此，Siri-Tarino等[13]提出，有關SFA對CVD具有危害性的結論事實上可能并不是由于SFA本身對疾病的不利影響，而有可能是因為對照組的成分、劑量等因素對心血管系統具有一定的保護作用。

雖然有關SFA對CVD的影響目前尚未完全取得共識，但最近的這些發現至少說明膳食SFA可能并不是導致CVD的首要因素。同樣，在實驗研究或日常生活中使用其他能量供給物替換SFA需要謹慎，至少不能輕易使用碳水化合物替代。

2 單不飽和脂肪酸

自然界單不飽和脂肪酸(MUFA)含量豐富，在橄欖油中，MUFA含量高達80%以上，其主要成分為ω-9 MUFA類的油酸[14]。目前普遍認為MUFA能夠降低CVD風險，其中具有代表性的例子是地中海飲食結構對CVD的影響。地中海人群攝入相當高供能比例的脂肪，占總能量供應量的33%～40%，但當地人群動脈粥樣硬化等CVD的發病率卻很低。研究發現，該地區膳食富含橄欖油，其中MUFA的供能比達16%～29%，因此有關MUFA的心血管保護功效引起了研究者的廣泛重視[15]。

不少研究證實，MUFA具有調控血脂的功效。例如，Clarke等[16]早期進行的一項Meta分析結果顯示，當人體攝入總能量的5%用MUFA替代補充后，血清總膽固醇水平下降了3%～4.5%，其中下降最多的是低密度脂蛋白(LDL)水平。Jebb等[17]的研究也發現，用MUFA替換SFA后，總膽固醇(TC)水平和LDL水平顯著下降。近期的一項干預實驗發現，當9.5%由SFA提供的能量被MUFA替換后，血漿中TC水平下降了8.4%，LDL水平下降了11.3%，CVD發生風險也顯著下降[18]。許多其他研究也使用Meta等方法進行分析，從不同角度證實了MUFA具有調節血脂的功效[19]。

除了能夠調節血脂水平以外，MUFA還具有降低血壓、調節代謝等作用。通過對比攝入富含SFA和富含MUFA飲食的人群血壓變化，發現膳食補充MUFA能夠使收縮壓明顯下降[18]。Schwingshackl等[20]的研究也報道了高MUFA飲食(大于12%的供能)能夠顯著降低收縮壓和舒張壓，并且能減少脂肪含量。近年來的一項長期調查表明，膳食MUFA能夠降低中老年男性的收縮壓和舒張壓，顯著降低脈搏波傳導速度，緩解血管硬化[21]。有研究表明，使用MUFA替代SFA后，MUFA對IL-1β介導的胰島素抵抗和脂肪功能紊亂具有一定改善作用[22]。

到目前為止，大部分研究認為MUFA具有一定的心血管保護作用，但也存在爭議。例如，Jakobsen等[12]通過對11個群組數據進行Meta分析發現，使用MUFA替換SFA后CVD發病風險并無明顯變化。由于MUFA對CVD的影響尚無定論，使用膳食MUFA替代SFA對CVD的改善作用還有待進一步研究[23]，但至少迄今為止還沒有發現MUFA對CVD產生不良影響的結果[24]。

3 多不飽和脂肪酸

目前多數觀點認為在攝入總能量不變的情況下，增加膳食中總多不飽和脂肪酸(PUFA)的攝入量能夠維護心血管健康。在人群隨機試驗中，當受試者攝入總PUFA含量達到能量供應總量的10%～21%時，與PUFA攝入量相對較少的人群相比，其CVD風險降低17%左右[25]。研究還發現，以PUFA等能量替代碳水化合物或其他脂肪酸能夠降低血漿TC/ HDL比例和LDL水平[26]，同時PUFA還具有改善胰島素抵抗、降低系統性慢性炎癥發生等作用[27]。

目前學術界普遍認為ω-3 PUFA對心血管系統具有保護作用。例如，深海魚油等生物油脂富含ω-3 PUFA，其降低CVD發病風險的作用已被多項研究證實[28]。ω-3 PUFA能夠通過降低血漿甘油三酯和極低密度脂蛋白(VLDL)水平、提高HDL水平、減少apoB生成以及緩解血壓和血小板聚集等作用來降低CVD發生風險，同時還具有抑制炎癥反應、保護血管細胞、降低氧化損傷等多種功效[29]。Delgado-Lista等通過21項臨床試驗和隨機對照研究的Meta分析發現，膳食補充ω-3 PUFA超過6個月能夠將總心血管事件的發生率降低10%、CVD死亡率降低9%[30]。雖然膳食補充ω-3 PUFA對心血管的改善作用獲得多數認可，但也存在爭議。Kotwal等[31]對20個隨機實驗進行Meta分析發現，補充ω-3 PUFA僅對血管性死亡可能有一定的改善作用，對冠狀動脈事件并不能發揮積極的控制效果，對腦血管事件和心律不齊也沒有顯著影響。另一項跟蹤調查試驗發現，針對具有高CVD風險和血糖代謝紊亂的病人按900 mg/d補充ω-3 PUFA，CVD發生率和死亡率并未受到顯著影響[32]。Roncaglioni等[33]進行的臨床試驗同樣表明，具有較高CVD發病風險的人群在服用ω-3 PUFA之后，其CVD的發病率和死亡率也未發生變化。

大多數研究認為，增加ω-6 PUFA攝入可以通過改善LDL、TC、HDL水平和TC/HDL比例而降低CVD發生的風險[28]，同時還能改善血壓和胰島素抵抗狀態[34]。AHA在2009年總結相關材料后得出結論，與未攝入ω-6 PUFA的人群相比，攝入供能比為5%～10%的ω-6 PUFA后冠心病的發生風險顯著降低[34]。Mozaffarian等人[28]分析8項隨機實驗發現，用ω-6 PUFA替代補充由SFA提供的占總供能5%的能量后，冠心病的發生風險能夠降低10%，效果比ω-3 PUFA更好[35]。但與ω-3 PUFA類似，也有學者對ω-6 PUFA降低CVD風險的作用提出不同意見，表示膳食補充10%的ω-6 PUFA會增加CVD的發生風險，其原因可能與ω-6 PUFA增加促炎反應和氧化損傷作用有關[36-37]。另外，由于在ω-6 PUFA代謝通路中的花生四烯酸途徑可以產生一系列與炎癥反應密切相關的物質[38]，有研究發現，攝入過多ω-6 PUFA會增加血液黏度，使LDL和VLDL更容易受氧化，尤其是在伴隨著低ω-3 PUFA攝入的情況下，不良作用更為明顯[36]。因此，ω-6 PUFA使用的安全性問題尚待進一步考證。Willett[39]提出，ω-6/ω-3比例是考察PUFA攝入量與CVD關系的一個重要指標，認為降低ω-6/ω-3比例對CVD有保護作用。Russo等[37]的研究也發現，將ω-6/ω-3比例降低至4：1時，CVD死亡率能夠大大降低。但由于ω-6 PUFA系列的LA和ω-3 PUFA系列的ALA都是必需脂肪酸，因此保持兩者都平衡攝入對人體健康至關重要。目前在西方飲食中ω-6/ω-3的比例多數維持在10：1～20：1，為控制CVD發生的風險西方對膳食油脂的調控也主要集中在增加ω-3攝入，或將膳食中的ω-6 PUFA替換成ω-3 PUFA。

此外，omega-3指數是新出現的與PUFA和CVD風險相關的評價指標，同時也是冠心病死亡風險評價的重要指標。omega-3指數是指血紅細胞膜(DHA+EPA)/總脂肪酸，反映的是膳食習慣中ω-3 PUFA攝入水平。血紅細胞中低水平的DHA+EPA與心臟性猝死有密切關聯。通過分析omega-3指數與CVD的關聯性發現，當omega-3指數≥8%時，CVD的發病率較低，處于良好的心血管保護狀態[40]。

4 反式脂肪酸

國際衛生組織和大多數國家食品健康監管行業都要求對食品中的反式脂肪酸(TFA)進行含量控制，但近期有研究表明，并不是所有的TFA都會危害心血管健康。盡管工業來源的反油酸會加劇動脈粥樣硬化的發生發展，但研究指出，天然動物來源的異油酸卻具有抑制斑塊形成的功效[41]。另一項流行病學調查也發現了類似的現象，即增加動物來源的TFA攝入并不增加冠心病的患病風險[42]。研究者推斷，天然來源的反式脂肪酸可以在體內代謝的過程中通過去飽和轉化成為共軛亞油酸，發揮心血管保護作用。由于不同類型的反式脂肪酸常具有不同的結構和功能，體內作用機制也不同，因此有關反式脂肪酸對CVD的作用還有待進一步開展研究，但現有結果表明至少并不是所有的反式脂肪酸都是有害的。

5 共軛脂肪酸

在共軛脂肪酸中研究最多的是共軛亞油酸(CLA)。CLA來源于奶制品、乳酪、肉類等，主要來源為反芻動物肉類如牛肉和羊肉[43]。共軛亞油酸也屬于反式脂肪酸，由于研究結果相對獨立，這里單獨列出進行探討。

動物實驗結果表明，補充CLA能夠降低膽固醇、甘油三酯和LDL水平，增加HDL水平，具有良好的抗動脈粥樣硬化的功效[44]。CLA可能通過調控過氧化物酶體增殖物激活受體、膽固醇調節元件結合蛋白和膽固醇調節元件結合蛋白裂解蛋白等起到調節脂代謝的作用[45]。不少臨床研究也發現CLA對人類CVD具有一定程度的保護作用。CLA主要通過控制CVD危險因素發揮保護心血管作用，例如CLA與雷米普利聯用能夠增強雷米普利對肥胖高血壓患者血管緊張素原的調節作用，增強藥物降血壓功效[46]；t10，c12-CLA能夠通過激活血管內皮型一氧化氮合酶控制高血壓的發生發展[47]。但由于CLA對CVD的改善作用缺乏直接證據，尚存在較多爭議。大部分臨床試驗中CLA并未顯示出調節脂質代謝或保護心血管的相關功效，部分研究發現，CLA甚至會通過降低HDL的水平促進CVD的發生發展[48-49]。由于不同CLA異構體在功能和代謝上有較大區別，這可能是造成有關CLA對CVD的作用未得出統一結論的重要原因。在Riserus等[50]進行的隨機雙盲試驗研究中，與安慰劑對照相比，t10，c12-CLA單獨干預組出現了HDL水平降低的現象，而CLA混合物干預組(t10，c12-CLA和c9，t11-CLA混合)和c9，t11-CLA組卻對血脂水平沒有影響。研究還表明，將c9，t11：t10，c12-CLA按50：50混合能夠顯著升高抗炎因子IL-10水平、降低促炎因子TNF-α、IL-1β水平[51]，而按80：20比例混合能夠顯著降低單核細胞粘附以及CD11a和CD11b的表達[52]。這些結果說明不同比例的CLA混合物對CVD具有不同的調控作用，不同的CLA異構體功能也具有一定差異。此外，由于工業合成的CLA中有40%～45%為t10，c12結構，而天然肉類(如牛肉)的CLA中80%以上為c9，t11結構，這可能是導致在不同研究中CLA功效出現差異的重要原因(多數實驗采用的是工業合成的CLA)。

綜上所述，在一些動物模型中CLA具有較好的血管保護功效，但在人群中CLA的功效還有待進一步研究。CLA的異構體類型及比例對其功效可能具有較大影響。

6 結論

在過去進行的膳食脂肪酸與心血管疾病關聯性方面的研究得出了差異較大甚至完全相反的結論。首先，由于FA種類眾多、結構復雜并且主要來源于日常膳食，很難做到像單一分子藥物一樣精確控制用量和食用依從性。其次，在實驗過程中，在兼顧能量平衡的基礎上設置實驗對照組較難控制完美，調查研究結果也較易受飲食、年齡、人群狀態等因素影響。同時，使用不同的評價指標也可能會影響實驗結論。此外，對過去實驗研究中的方法、數據和結論需要仔細推敲[53]，例如早期一項研究認為ω-6 PUFA不能降低CVD的發生風險[54]，但事實上其研究中使用的ω-6 PUFA主要來源于紅花油人造黃油，而紅花油人造黃油中常含有大量的氫化植物油和反式脂肪酸，因此并不能排除這些產物在一定程度上影響其實驗結果。單純認為過度的脂肪攝入會促進心血管疾病的發生是不準確的，但有關膳食脂肪酸在心血管保護方面的研究還需要進一步加強。◇

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(責任編輯 李婷婷)

Effects of Dietary Fatty Acid on Cardiovascular Disease

HAN Wen-jing1，CONG Ren-huai2，CHEN Peng3，DENG Qian-chun3，XIAO Ling-yun2，HUANG Ze-bo1

(1School of Biosciences and Biopharmaceutics，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China；2Infinitus (China)Company Ltd，Guangzhou 510663，China；3Hubei Key Laboratory of Lipid Chemistry and Nutrition，Wuhan 430062，China)

This paper reviewed recent research advancements on the relationship between dietary fatty acid and cardiovascular disease.

cardiovascular disease(CVD)；atherosclerosis；fatty acid(FA)；unsaturated fatty acid(UFA)；conjugated linoleic acid(CLA)；transfatty acids(TFA)

國家自然科學基金項目(項目編號：31371766)；廣東普通高校國際暨港澳臺合作創新平臺及國際合作重大項目(項目編號：2015KGJHZ022)。

韓文靜(1991— )，女，在讀碩士，研究方向：天然產物活性。

*共同通信作者：肖凌云(1988— )，女，博士，研究方向：功能油脂與代謝性疾病；黃澤波(1965— )，男，博士，教授，研究方向：衰老及相關疾病。