原料藥中試車間設計與驗證

韓永祥

(江蘇寶眾寶達藥業有限公司，江蘇如皋226511）

化學工程

原料藥中試車間設計與驗證

韓永祥

(江蘇寶眾寶達藥業有限公司，江蘇如皋226511）

主要介紹了符合GMP規范的原料藥中試車間的設計，采用兩套梯度放大，獨立單元與流水線相結合，適應多產品多功能的原料藥中試生產。車間的布局、潔凈區、HVAC系統、純化水系統、文件驗證體系等滿足GMP要求。介紹了中試車間建成后成功生產右美沙芬、列格利汀、阿哌沙班等原料藥，并于2016年順利通過美國FDA的現場復審。

原料藥；中試車間；梯度放大；驗證；GMP

1 原料藥中試車間簡介

隨著我國原料藥在美國、歐洲、日本等國際市場的拓展，原料藥生產企業和研發企業加大新藥、仿制藥的研究開發，經過實驗室小試到規模生產，需要放大規模進行中試。其目的有：用來驗證小試工藝條件，摸索放大效應并調整工藝參數，為后續放大生產的設備選型、操作規范提供指導；研發成功的新產品，在潛在國銷售、使用進行注冊申報；生產一定量的產品，迅速占領市場；中試設備的投資少，有效降低項目前期投資的風險。

2 設計要求

原料藥中試車間設計以生產右美沙芬為主線，兼顧靈活多變的其他產品。設計符合國家醫藥監督管理局新版GMP的要求，原料藥出口到歐洲、美國、日本等市場，滿足美國FDA、歐洲EDQM和日本PMDA等規范要求，潔凈區潔凈度達到D級要求。

中試化工單元反應有縮合、加成、環合、水解、酰化、磺化等一般工藝，也有氧化、氯化、氟化、加氫、硝化、重氮化等高危工藝；化工單元操作如濃縮、結晶、萃取、過濾、離心、干燥等。溫度范圍在-20℃～300℃，壓力范圍在-0.1～4.0 MPa。

3 設計過程

3.1 中試規模兩套放大梯度的設計

實驗室小試規模以100～1000 mL玻璃瓶為主，最大可達到10 L規模。中試用于實驗室工藝的考察研究，放大梯度以10～50倍為宜，對于已經掌握其機理放大梯度可到50～100倍。本設計有放大10~30倍梯度小產能生產線和在小產能生產線基礎上再放大10倍梯度的大產能生產線兩條生產線。

小產能生產線以30～100 L釜為反應獨立單元，5～300 L為輔助處理設備，配套的公用工程（冷凍、冷卻、蒸汽、熱水），采用可移動的儲罐、離心機、壓濾機等配套設施，快開式接口，使用軟管連接。其優點靈活組合，適用性強，缺點是清洗工作量大，操作周期長，生產效率低。用于考察反應機理、放大效應為主，也用于生產銷售量kg級、高價值的原料藥。

大產能生產線以生產右美沙芬流水線布置，反應單元或操作單元間設備使用固定管道連接，兩個單元間采用金屬軟管和快開式連接。生產線采用500～1500 L的反應釜，50～3000 L的輔助處理設備。其優點為生產過程流暢，設備利用率高，無交叉污染，易操作和能達到一定產量。缺點是切換其他產品時，需要將設備重新組合，管道設施調整費用高。用于放大生產工藝的驗證，也可以量產每批數十千克至百千克。

3.2 中試車間功能設計

3.2.1 合成車間功能與布置

中試車間主廠房長48 m，寬15 m，車間跨度6 m，四層框架結構，層高在2.8~4.2 m，設置一般合成反應區、后處理區、潔凈區。合成區劃分為小產能生產線區和大產能生產線區，各區域間用緩沖間緩沖，人流物流通道分開。四層、三層布置反應釜、處理釜，二層為管道技術夾層，一層為離心、干燥功能間。

北側輔助廠房寬度為6 m，兩層結構，層高4.5 m。設置配電設施、空調機組、純化水系統和DCS操控間。

在用人單位的分析結果中可以看出，用人單位認為畢業生最需要掌握的軟件是基礎軟件Excel、Word和PPT，需掌握比率高達100%；其次是Spss和Eviews。而其他軟件相差不大。因而在統計學課程的教學中，不要過分要求學生掌握所有統計分析方法，在熟練掌握基礎辦公軟件的情況下，對Spss、Eviews、SAS、R等統計軟件進行基礎概念性知識運用與分析，可以提高學生的綜合素質水平，增強專業實踐能力，提升日后步入社會的競爭能力。

3.2.2 高危工藝車間功能與布置

高危工藝集中布置在高危工藝車間，與主車間距離35 m，面積400 m2，兩層框架結構。車間墻柱為防爆結構，采用輕質彩鋼瓦屋頂、有機玻璃窗戶、防火門等設計滿足泄爆防爆要求，配套氫氣、氯氣、氨氣、氟化氫等氣體供應站。

3.2.3 潔凈區與HVAC系統

潔凈區面積為180 m2，人流和物流分開，配有門禁系統。用于生產非無菌原料藥，潔凈區按D級要求設計。潔凈室的溫度為18℃～26℃，相對濕度為45%～65%.，換氣次數大于18次/h，同等級的潔凈室之間的壓差不小于5 Pa，潔凈區與室外（換鞋間、外包裝間）的壓差應不小于12 Pa，同時開啟的門采用互鎖控制。

潔凈區HVAC系統由組合式空調箱、表冷器、加熱器、加濕器、臭氧發生器、風機系統及風管系統組成。系統采用新風和回風混合形式，潔凈空氣氣流采用層流分布送入各潔凈室后，受污染新風（離心間、干燥間、打粉間、包裝間等）直接排出；其余回風返回到空調箱進口再利用，HVAC系統風量采用變頻調節，溫濕度采用自動調節控制。

3.2.4 純化水系統

純化水系統由原水預處理系統、反滲透系統及消毒系統組成。原水取之于市政管網，經過活性炭、袋式過濾器粗濾和超濾的預處理，再通過二級反滲透制備純化水。純化水儲罐中純化水由輸送泵經在線紫外消毒與臭氧消毒過濾處理后，送至潔凈區車間等的純化水使用點，最后通過循環回路返回純化水儲罐。在純化水系統中二級反滲透出水、貯罐總出、總回均安裝在線電導率儀，當電導率達到規定行動指標時，純化水返回一級反滲透水貯罐。

3.2.5 驗證文件系統

原料藥車間廠房、生產設備設施、純化水系統、潔凈區和空調系統進行驗證管理，有完整的文件體系。文件體系有支持GMP文件和GMP文件，支持GMP文件有用戶需求（URS），采購合同說明書、供應商提供的產品合格證、設計圖紙、竣工驗證報告等；GMP文件主要有DQ、IQ、OQ、PQ、PV，設備預防性維護計劃、維修、回顧總結等。

4 原料藥產品生產驗證

中試車間于2013年3月建成，先后對右美沙芬、氯苯達諾、列格利汀、阿哌沙班等原料藥進行中試放大，同期完成廠房、設備設施的驗證。車間于2014年7月通過美國FDA審計，2016年4月通過復審。

4.1 小產能生產線

2014年8月在完成列格利汀的3批次試驗批的生產，每批次生產量為6 kg，用于工藝驗證，GMP藥品注冊，申報批文和客戶確認。

2015年3月完成阿哌沙班3批次試驗批的生產，每批次生產量為1.3 kg，用于工藝驗證、GMP藥品注冊、申報批文和客戶確認。

2017年2月完成阿哌沙班3批次試驗批的生產，每批次生產量為7 kg，用于美國FDA藥品注冊，申報批文。

4.2 大產能生產線

2013年8月完成3批次的驗證生產，2013年12月完成1800 kg生產銷售。2015年完成500 kg生產銷售，2016年完成3000 kg生產銷售。

2014年2月，在此線經改造完成氯苯達諾3批次的驗證生產，完成1500 kg的生產銷售。

5 總結

原料藥中試車間的設計，采用了小產能生產線與大產能生產線相結合的方式，反應釜規模從30 L到1000 L，梯度放大。小產能生產線反應裝置為獨立單元，組合搭配，高度靈活。大產能生產線為流水線設計，工藝流暢，生產產量大，生產成本低。兩條線設計滿足原料藥不同放大規模的中試工藝驗證、藥品注冊和小規模生產銷售要求。原料藥中試車間在廠房布局、潔凈區、設施設備、HAVC、純化水系統、驗證文件系統等方面滿足GMP規范。建成靈活、適應性廣、功能全、投資省的多功能符合GMP的中試車間，能夠提高產品研發能力，加速產品的工業化進程，搶占市場，提升企業的核心競爭力，為參與國際市場競爭贏得時間，為醫藥行業的快速發展提供強勁的推動力。

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Design&Verify of Middle Stage Test Workshop of API

HAN Yong-xiang
（Jiangsu Baozong&Baoda Pharmachem Co.，Ltd.，Rugao，Jiangsu 226511，China）

This article mainly introduced the design of middle stage test workshop of API which conform to the GMP standard，adopted two sets of gradient amplifier，independent units&flow line，adapted to multi-productmulti-function API workshop.It satisfied the requirement of GMP from the layoutofthe workshop，clean area，HAVC system，purified water system，selection of process equipment，document validation system and so on.The workshop had successfully produced dextromethorphan，linagliptin，apixaban and other API production and pastthe FDA Repeataudit in 2016.

API；middle stage test workshop；gradient amplifier；validation；GMP

1006-4184（2017）7-0032-03

2017-04-12

韓永祥（1975-），男，工程師，主要從事原料藥生產工藝設計、工程管理與項目改造。E-mail：hyxty@sina.com。