試驗用體外診斷試劑規范化管理的探討

儲楠楠，鄭玲

福州市傳染病醫院 藥物臨床試驗機構，福建 福州 350025

試驗用體外診斷試劑規范化管理的探討

儲楠楠，鄭玲

福州市傳染病醫院 藥物臨床試驗機構，福建 福州 350025

為了保證臨床試驗結果科學、準確、可靠，本文闡述了我院臨床試驗專業組通過設置試劑管理員、配置試劑儲存專用冰箱，以及對試驗用體外診斷試劑的接收、儲存、領取、使用和回收等各個環節進行規范化管理，為試驗用體外診斷試劑的有效性和安全性評價提供重要保障。

試驗用體外診斷試劑；臨床試驗；規范化管理；安全性評價；試劑管理員

引言

隨著醫藥科技的日新月異，體外診斷試劑檢測已成為疾病預防、臨床診治的重要方法之一。根據相關法律法規規定，擬申請注冊的體外診斷試劑，需要通過臨床試驗對其安全性、有效性進行確認或者驗證，故被稱為試驗用體外診斷試劑[1]。根據產品風險程度的高低，體外診斷試劑可分為3類，其中第一類產品風險程度較低，如微生物培養基、溶血劑、染色液等；第二類產品包括用于蛋白質檢測的試劑、用于糖類檢測的試劑等；第三類產品風險程度最高，例如與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關的試劑等。除用于血源篩查、采用放射性核素標記的體外診斷試劑需要按照藥品管理之外，其他試驗用體外診斷試劑均需按照醫療器械管理[2]。毋庸置疑，試驗用體外診斷試劑管理的規范性，將會直接影響到臨床試驗結果的真實性、科學性和可靠性，甚至管理過程中的微小疏漏都有可能給臨床試驗帶來不可預知的影響，很有可能導致整個臨床試驗失敗[3-4]。

自2010年7月我院獲得國家食品藥品監督管理總局的藥物臨床試驗機構資格認定之后，至今已開展完成體外診斷試劑臨床試驗60余項，主要是用于與乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、梅毒螺旋體、人類免疫缺陷病毒等致病性病原體檢測相關的試劑，這些均屬于風險程度較高的第三類產品。因此，我院對試驗用體外診斷試劑采用嚴格、規范、全過程管理，以保證臨床試驗結果的真實、可靠。現將我院的管理經驗介紹如下，供同行參考借鑒。

1 試驗用體外診斷試劑的規范化管理

1.1 試劑管理員的設置

我院檢驗科和肝病研究所是具體承擔體外診斷試劑臨床試驗的專業組，各設置一名試劑管理員，由責任心強、參加過GCP培訓并取得證書的相關檢驗技術人員擔任。試劑管理員必須參加體外診斷試劑臨床試驗項目的啟動會，充分熟悉各試驗用體外診斷試劑的儲存要求及注意事項等[5]。如因故無法參加啟動會時，要及時進行補充培訓。只有在試劑管理員完成培訓之后，申辦者才能將試驗用體外診斷試劑送達專業組，試劑管理員才能參與試劑的管理工作。若該試劑管理員出現長期休假、外出學習等特殊情況時，由專業組負責人另行任命一名候補試劑管理員，任職、培訓等要求與試劑管理員一致，從而保證體外診斷試劑臨床試驗的順利開展。

1.2 試驗用體外診斷試劑的儲存配置

試驗用體外診斷試劑一般要求是2℃～8℃儲存，不得冷凍[6-7]，故兩個專業組均配置存放試驗用體外診斷試劑的專用冰箱并帶鎖（各配有一臺備用冰箱），冰箱內放置溫度記錄儀，室內配置空調。如有其他特殊要求，則嚴格按照其保存條件儲存。

2 試驗用體外診斷試劑管理流程

2.1 試驗用體外診斷試劑的接收

體外診斷試劑大多含有酶、抗原或抗體等生物活性物質，這些物質在高溫狀態下極易失活[8]。因此，在運輸過程中需要嚴格控制溫度，建議申辦者采用專業的冷鏈運輸公司運送，以保證試驗用體外診斷試劑一直處于規定的溫度環境下[9-10]。通過專業冷鏈運輸公司，申辦者將試驗用體外診斷試劑送達至專業組，由試劑管理員負責接收。試劑接收的注意事項包括以下幾點[11-12]：① 運輸條件是否與體外診斷試劑所要求的儲存條件一致，到達時冷藏箱內溫度計顯示的溫度是否符合要求；② 是否有體外診斷試劑的使用說明書；③ 體外診斷試劑的包裝是否完好，標簽是否清楚且標明試劑名稱、生產廠家、批號、規格、貯存條件、生產日期、有效期等；④ 是否有具備資質的檢測機構出具的檢測合格報告，并且體外診斷試劑的產品名稱、規格型號是否與檢測合格報告中產品名稱、規格型號相一致；⑤體外診斷試劑的數量是否與交接記錄單上的數量一致，是否能滿足臨床試驗的需要。如無問題，試劑管理員接收后按要求儲存試驗用體外診斷試劑，并做好試劑的交接記錄。如發現有任意一項不符合要求，按試驗方案或說明書的貯存條件將所接收的試驗用體外診斷試劑暫時封存且做好封存標識，并及時將問題反饋至申辦者。在采取相關的處理措施、問題妥善解決后才能開始臨床試驗。

2.2 試驗用體外診斷試劑的儲存

試驗用體外診斷試劑接收后應嚴格按要求儲存在帶鎖的專用冰箱內，記錄好試劑的入庫數量、入庫日期和存放冰箱情況[13]。試驗期間，試劑管理員須每日觀察并記錄儲存冰箱的溫度，如發現溫度異常、斷電或出現故障時立即通知醫院設備科，并放入適量冰袋保持其有效的保存溫度；短時間內不能供電或排除故障時，須將試劑轉移到其他備用冰箱內，并做好臨時標識。同時通知申辦者，所涉及的試驗用體外診斷試劑暫停發放以待申辦者處理，并做好相應的記錄。

此外，試劑管理員定期清點試驗用體外診斷試劑，檢查試劑包裝有無破損、是否過期等。對臨近有效期的試劑應與申辦方聯系，及時處理，同時以醒目的標記予以提醒；已過有效期的試劑清點后另行放置并標識“過期”，停止發放與使用，防止對臨床試驗的結果造成不良影響。

2.3 試驗用體外診斷試劑的領取和使用

每次樣本檢測工作開始前，樣本測試人員到試劑管理員處領取試驗用體外診斷試劑，共同核對清點領取試劑的名稱、數量、生產廠家、批號、規格生產日期、有效期等信息，核對無誤后，兩人均須在“試劑領用記錄單”上簽署姓名及日期；同時試劑管理員記錄好試劑的出庫數量、出庫日期和庫存數量[14-15]。

試驗用體外診斷試劑使用過程中，樣本測試人員應嚴格按照試驗方案、試劑的使用說明書進行操作，并記錄試劑的使用日期、數量及被檢測樣本的數量。如果試驗用體外診斷試劑的操作步驟比較復雜，或者試劑所用的儀器非臨床檢測常規儀器，樣本測試人員可以單獨或者在申辦者技術人員的指導下進行預試驗，以充分熟悉儀器的操作方法、技術性能和試劑的使用方法，然后開始正式的臨床試驗。

2.4 試驗用體外診斷試劑的回收

每次樣本檢測工作結束后，樣本測試人員須將未拆封最小包裝和未使用的試驗用體外診斷試劑及時退還給試劑管理員，并記錄退還試劑的名稱、數量及日期。對于退還的試劑，應與庫存試劑分開儲存、不再重復入庫，做好提醒標識。對于已拆封最小包裝但未使用完的試驗用體外診斷試劑，可以和申辦者協商處理措施，以確定是否需要回收。如果不需要回收，則直接由專業組按醫療廢棄物處理，試劑管理員做好銷毀處理記錄。樣本檢測工作全部結束后，試劑管理員和申辦者共同清點剩余的試驗用體外診斷試劑，包括庫存試劑和退還試劑。核對無誤后，剩余試驗用體外診斷試劑回收至申辦者，試劑管理員和申辦者做好回收記錄。

2.5 試驗用體外診斷試劑的質量控制

對于體外診斷試劑臨床試驗，我院采取“三級質控”的管理模式。除了試劑管理員專門負責試驗用體外診斷試劑的日常管理外，專業組質控員和機構質控員還要分別對體外診斷試劑臨床試驗進行監管[16-17]，其中一個重要的檢查環節就是試驗用體外診斷試劑的管理。檢查的重點包括：① 體外診斷試劑的接收、儲存、領取、使用、回收、銷毀等環節記錄是否完整，數量是否相符；注意核對接收試劑的名稱、數量、規格、批號等信息是否與方案規定及實際使用的試劑一致；領取是否有“試劑領用記錄單”，是否有樣本測試人員和試劑管理員的雙簽名及日期；使用是否有使用記錄，是否按照試驗方案、試劑的使用說明書進行操作，且使用數量是否與領取數量相一致；實際回收的數量是否與應回收的數量相一致；② 體外診斷試劑的儲存條件、儲存溫度是否符合試驗方案或產品說明書的要求；是否由指定的試劑管理員專門負責體外診斷試劑管理；③ 試劑管理員是否每天觀察并記錄儲存溫度，如有超溫現象，是否采取了相應的處理措施，并在獲得申辦者提供的有關試劑穩定性的書面材料之后，才繼續用于臨床試驗；④ 試驗用體外診斷試劑是否僅用于該臨床試驗項目，未用于其他臨床試驗項目或臨床病人樣本檢測。一旦發現問題，及時反饋給試劑管理員和專業組負責人，督促其限期整改，并跟蹤檢查，同時建立長效機制，避免在研和今后承擔的臨床試驗項目發生同樣的問題，促進我院的體外診斷試劑臨床研究更加規范、科學。

3 試驗用體外診斷試劑規范化管理的成效

在進行規范化管理之前，我院試驗用體外診斷試劑的管理存在著不少問題，比如試驗用體外診斷試劑由申辦者直接送達科室，既沒有采取冷鏈運輸的方式，也沒有在儲存箱中放在適量的干冰或化學冰，無法保證運輸過程中的溫度符合要求；接收時流于形式、未按要求進行驗收檢查；接收后與臨床檢測用的體外診斷試劑混放在一起、無專人負責等。通過對體外診斷試劑的規范化管理，優化了體外診斷試劑管理的各項工作流程，在體外診斷試劑的接收、儲存、領取、使用、回收、銷毀等環節上做到零失誤率，從而為臨床試驗結果的真實性和可靠性提供了有效的保障。

4 總結

試驗用體外診斷試劑是否嚴格管理，以及管理流程是否規范，對臨床試驗的結果具有重大影響，進而關系到該產品的安全性和有效性。我院在開展臨床試驗的過程中，高度重視試驗用體外診斷試劑的管理工作，不斷總結經驗，加強培訓和學習，逐步形成了一套適合我院體外診斷試劑臨床試驗的規范化管理體系，保證了臨床試驗結果真實和可靠，為科學、準確地評估試驗用體外診斷試劑的安全性和有效性提供有力保障。

[1] 國家食品藥品監督管理總局.關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告（2014年第16號）[EB/OL].(2014-09-11)[2016-11-25].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/106241.html.

[2] 國家食品藥品監督管理總局.體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監督管理總局令第5號）[EB/OL].(2014-07-30)[2016-11-25].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103757.html.

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Discussion on Standardized Management of in Vitro Diagnostic Reagents for Clinical Trials

CHU Nannan, ZHENG Ling
Institute of Clinical Trials for Human Used Drug, Fuzhou Infectious Diseases Hospital, Fuzhou Fujian 350025, China

This paper introduced the practice of Fuzhou Infectious Diseases Hospital in standardized management ofin vitrodiagnostic reagents for clinical trials including appointing reagents manager, providing special refrigerator for reagents storage, as well as the whole management process form reception, storage, obtainment, use and return ofin vitrodiagnostic reagents for clinical trials. These measures can ensure the clinical trials results scientific, accurate and reliable, and provide an important guarantee for the effectiveness and safety evaluation ofin vitrodiagnostic reagents for clinical trials.

in vitrodiagnostic reagents for clinical trials; clinical trials; standardized management; safety evaluation; reagent administror

R197.39；R981

C

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.12.037

1674-1633(2017)012-0143-03

2016-11-28

2017-01-03

鄭玲，主任醫師，主要研究方向為感染病學和藥物臨床試驗機構管理。

通訊作者郵箱：fzscrbyygcp@163.com

本文編輯 王婷