外周血相關參數對肝癌預后評估價值的研究進展

左宏平周瑜盧震輝

外周血相關參數對肝癌預后評估價值的研究進展

左宏平1周瑜2盧震輝3

肝癌的發病率位居我國惡性腫瘤的第3位，居腫瘤死亡原因的第4位。研究顯示炎癥促進肝細胞肝癌的惡性生物學行為，并且和患者的預后相關。有研究發現了一些與患者預后相關的參數，如中性粒細胞（N）、淋巴細胞（L）、血小板（PLT）、C反應蛋白（CRP）、紅細胞分布寬度（RDW）、中性粒細胞/淋巴細胞（NLR）、血小板/淋巴細胞（PLR）、C反應蛋白/白蛋白（CRP/Alb）。研究顯示N的浸潤與肝癌患者預后較差相關。CD4+CD25+FoxP3+調節T細胞數量增加可能導致肝癌患者生存時間減少。PLT與肝癌的發展、生長、侵襲和轉移是相關的。CRP的升高與肝癌患者預后不良相關。RDW升高的患者生存率明顯較差。NLR升高與肝癌術后的復發和預后有明顯的相關性。升高的PLR與肝癌患者的生存率相關。CRP/Alb可能是肝癌患者獨立的預后指標。上述指標目前缺乏統一的標準，具體機制尚不清楚。文章對外周血相關參數對肝癌預后評估價值的研究進展作一綜述。

肝癌；外周血相關參數；預后

原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一[1]。目前肝癌的治療是以外科手術為主的綜合治療，肝癌的治療已經取得明顯地進步，但其預后仍然很差，術后高復發率是造成死亡的主要原因[2]。如何能更早、更精確的發現肝癌術后的復發，是目前研究的重要問題。研究發現炎癥與肝癌患者的預后相關[3]。最近有關研究顯示外周血N、L、PLT、CRP、RDW、NLR、PLR、CRP/Alb等參數與肝癌患者預后相關，但有些指標仍存在爭議，具體機制不明確。目前臨床常用的評估肝癌術后復發的方法有CT、MRI、DSA、B超、AFP等，這些指標有些費用較高、有些創傷較大、有些存在假陰性的缺點。與上述檢查檢驗相比，外周血相關參數具有更低廉、更簡便的優點。本文就外周血相關參數對肝癌預后評估價值的研究進展作一綜述，為今后評估肝癌預后提供新方法和新思路。

1 中性粒細胞（N）

N通過肝細胞生長因子可以增強人類肝癌的侵犯能力，與肝癌患者預后較差相關[4]。可能的機制是：（1）N來源的氧自由基，如：髓過氧化物酶形成的次氯酸分子已經被證明與基因突變和DNA損傷有關[5]；另外，次氯酸分子也可以刺激一些蛋白酶，如：基質金屬蛋白酶-2、7、8、9，而且可以使金屬蛋白酶-1抑制物失活，增強基質金屬蛋白酶-9的活性有利于癌細胞的擴散[6]。（2）Kusaba等研究發現肝硬化患者的N壽命通過加速離體凋亡變得更短暫[7]。

2 淋巴細胞（L）

循環CD4+CD25+FoxP3調節性T淋巴細胞明顯增加和肝癌患者疾病進展是相關的，其數量增加可能導致CD8+T細胞功能紊亂和肝癌患者生存時間減少[8]，其機制可能是：調節性T細胞相關的分子在腫瘤浸潤和無腫瘤浸潤的淋巴細胞中表達不同，這顯示出腫瘤微環境可能增強FoxP3在CD4+CD25-和CD4+CD25+T細胞中的表達。最近在鼠荷瘤模型中的一項研究顯示CD4+CD25-T細胞的轉變是獲得CD4+CD25+Fo-xP3+調節T細胞的主要機制[9]。

3 血小板（PLT）

研究發現，PLT與原發性肝細胞肝癌的發展、生長、侵襲和轉移是相關的，其發生機制是：（1）腫瘤可以導致凝血物質和PLT活化的改變，PLT能夠產生一些促進腫瘤生長的因子，促進腫瘤的生長與轉移[10]；（2）PLT通過形成集群樣的腫瘤細胞，提高腫瘤細胞的生存率，從而在脈管系統中形成癌栓[10-11]。

4 C反應蛋白（CRP）

CRP升高的水平與肝癌患者預后不良相關[12]，其發生機制可能為：（1）共存的炎癥可能增加白細胞計數，隨后增加促炎性細胞因子的釋放使CRP升高；（2）腫瘤宿主細胞與腫瘤壞死因子或局部組織損傷相互作用產生促炎性細胞因子，腫瘤的炎性因子可能促進腫瘤的生長，因此可能進一步促進系統性炎癥反應[13]。

5 紅細胞分布寬度（RDW）

術前RDW升高（＞14.5%）的患者比RDW減低（≤14.5%）的患者生存率明顯較差。多因素分析顯示：RDW升高、TNM分期、腫瘤大小、腫瘤數量和血管侵犯是肝癌患者預后的獨立危險因素[14]。其發生機制可能是：（1）RDW升高被認為可以反映炎癥程度，影響癌癥患者的生存[15]；（2）RDW升高與鐵代謝、抑制對促紅細胞生成素的反應有關，而且通過產生炎性反應物減少紅細胞的壽命[16]。

6 中性粒細胞與淋巴細胞的比值（NLR）

升高的NLR已經被發現在肝癌患者接受肝移植術后[17]、根治性肝切除術后[18]等治療后的復發和預后有明顯的相關性。其可能的機制是：NLR的升高是由于巨噬細胞滲透進入腫瘤細胞，而且腫瘤細胞的增加與巨噬細胞的活動有關，這可以導致中性粒細胞增加和/或淋巴細胞減少。而且中性粒細胞的數量與腫瘤細胞黏附到肝血竇以及腫瘤細胞運動能力是相關的，這可能跟腫瘤的轉移有關。淋巴細胞減少可以導致特異性腫瘤T細胞減少，這使得機體抗腫瘤免疫變得脆弱[17]。關于NLR預測肝癌術后復發有很多爭議，有研究發現肝切除術后肝癌患者的術前NLR與總體生存率（OS）和無復發生存率（RFS）沒有明顯的聯系，反對NLR作為決定治療的指標[19]。并且關于NLR的截斷值是有爭議的，Mano Y等日本人研究發現能夠預測肝癌患者術后復發的NLR截斷值是2.81[19]，而我國Liu Yue等研究顯示NLR截斷值是2.75[20]。

7 血小板與淋巴細胞比值（PLR）

研究顯示，升高的PLR與肝癌患者的總體生存率、無病生存率、無復發生存率相關[21]，其可能的機制是：（1）血小板能夠促進腫瘤的轉移，激活的血小板通過內皮細胞，能夠阻止腫瘤細胞被免疫系統的清除[22]；（2）血小板分泌的生長因子包括：腫瘤生長因子-β、血管內皮生長因子和血小板反應蛋白-1，這些生長因子可以刺激腫瘤細胞增殖和黏附于其他細胞，導致腫瘤生長和轉移[23]。PLR與NLR相似也有很多爭議，Liu Yue等研究結果顯示PLR不能作為評估肝癌患者術后復發的指標[20]，今后仍需要進一步研究。

8 C反應蛋白/白蛋白比值（CRP/Alb）

在肝癌患者中CRP/Alb比值可能是一個獨立的預后指標，CRP/Alb比值升高（≥0.037）與腫瘤進展和肝臟儲備功能減低是相關的[24]。其可能機制為：系統性炎癥反應會導致CRP升高，并且伴隨體質量減輕和脂肪組織丟失，進一步導致癌癥患者全身狀況變差和死亡率增加[25]。由于肝癌患者潛在共存疾病和有可能損害的營養狀態有助于肝硬化的發生。損害肝臟儲備功能使得肝癌患者的肝硬化加重，比起以前肝臟合成CRP和Alb都正常的患者，在這些患者中CRP和Alb將會變得更低。

綜上所述，外周血相關參數存在一些缺點。（1）相關參數有一定的爭議，沒有統一的標準；（2）有些研究結果相反，得出截然不同的結論；（3）大多數研究是回顧性研究，存在一定的偏倚；（4）具體機制還不清楚。但同時也要看到PLT、NLR、PLR等相關參數在評估肝癌預后的價值。目前臨床上對肝癌患者術后復發的評估方法有：影像學、病理檢查、腫瘤標志，上述所提及的外周血相關參數比傳統方法更簡便、更低廉。隨著研究的不斷深入，上述問題將會逐漸解決。因此，外周血相關參數對肝癌患者預后評估有很好地應用前景，甚至還會對人體其他惡性腫瘤預后評估帶來益處。

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Research Progress of Peripheral Blood Relevant Parameters in the Evaluation of Prognosis of Hepatocellular Carcinoma

ZUO Hongping1ZHOU Yu2LU Zhenhui31 Clinical Medical College, Ningxia Medical University, Yinchuan Ningxia 750004, China; 2 Department of Surgery Laboratory, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan Ningxia 750004, China; 3 Department of Hepatobiliary Surgery, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan Ningxia 750004, China

The morbidity of hepatocellular carcinoma (HCC) is in the third, the leading causes of death is in the fourth in China. Recently, it is indicated that inflammation can facilitate maligant biological behaviors of hepatocellular carcinoma and associated with the prognosis of patients with HCC. It has been found that associated with the prognosis of patients for clinical commom parameters. Such as, neutrophil, lymphocyte, platelet, C-reactive protein(CRP),red blood cell distribution width(RDW), neutrophil/lymphocyte ration(NLR), platelet/ lymphocyte ration(PLR), CRP/albumin ration. Neutrophilic infiltration is associated with worse prognosis of HCC patients. It is found that increased numbers of CD4+CD25+FoxP3+Treg may bring about poor survival of HCC patients. Platelet is associated with development, growth, invasion and metastasis of HCC. Elevated level of serum CRP is associated with poor prognosis of patients with HCC. The patients with preoperative high RDW was poor survival. High NLR has been found that siginificantly associated with recurrence and prognosis of patients with HCC after curative resection. Elevated PLR is associated with overall survival overall survival, disease-free survivaland recurrence-free survival of patients with HCC. CRP/albumin ration is an independent prognostic indicator of patients with HCC. Mentioned indicators above are lack of uniform standard. Specific mechanism is unclear. Here we review the research progress in the prognostic function of the peripheral blood relevant parameters in HCC.

hepatocellular carcinoma; peripheral blood relevant parameters; prognosis

R575

A

1674-9316（2017）19-0078-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2017.19.039

寧夏醫科大學優勢學科群建設科研項目（XY201508）

1 寧夏醫科大學臨床醫學院，寧夏 銀川 750004；2 寧夏醫科大學總醫院外科學研究室，寧夏 銀川 750004；3 寧夏醫科大學總醫院肝膽外科，寧夏 銀川 750004

盧震輝