骨鈣素與腹型肥胖關系的研究進展

蘇靜，顧朋穎

(安徽醫科大學附屬省立醫院南區老年醫學科，合肥 230036)

·綜述·

骨鈣素與腹型肥胖關系的研究進展

蘇靜，顧朋穎

(安徽醫科大學附屬省立醫院南區老年醫學科，合肥 230036)

骨鈣素(OC)是一種由成骨細胞合成和分泌的非膠原蛋白。研究發現骨鈣素不僅參與骨代謝過程，而且作為一種內分泌激素，參與機體的能量代謝，具有促進胰島素分泌、增加胰島素敏感性、改善胰島B細胞功能及調節脂肪含量等作用，并與內臟脂肪含量相關，深入研究骨鈣素的生物學作用將為肥胖以及心血管疾病的防治提供新思路。

肥胖,腹部;骨鈣素；危險因素

肥胖按照脂肪在體內的分布，分為外周型肥胖和腹型肥胖。腹型肥胖的脂肪是由腹壁脂肪(皮下脂肪)和腹內脂肪(內臟脂肪)組成，又稱為中心性肥胖、內臟型肥胖。內臟脂肪的代謝活性高于皮下脂肪，與高血壓的發生和糖脂代謝紊亂密切相關，并加速動脈硬化的形成及促進心血管疾病的發生[1]。骨鈣素既往認為是骨形成和骨轉換的標志，現已有研究證明骨鈣素與胰島素分泌、脂聯素的分泌、腹型肥胖密切相關[2-7]。本文就骨鈣素與腹型肥胖的關系作一綜述。

1 骨鈣素的結構及功能

骨鈣素是由分化期成骨細胞生成并特異性分泌的一種由46～50個氨基酸殘基組成的非膠原蛋白，占非膠原性基質蛋白質的25%。促進破骨細胞鈣化為成骨細胞而參與骨骼發育。成骨細胞最初合成的骨鈣素為10KD的前體，翻譯后在兩種酶的催化下，即胚胎干細胞磷酸酶(ESP)和維生素K 依賴的γ-谷氨酰羧化酶(GGCX)羧化形成成熟骨鈣素。生成的羧化骨鈣素，分子量為5800 D，其氨基酸殘基在有鈣離子存在的情況下發生特異性的構象變化，促進骨鈣素結合于羥磷灰石及在骨基質中的聚集，從而促進骨骼發育，它是成骨細胞分化、成熟的標志，也是骨形成或骨轉換的重要標志。骨鈣素除了存在羧化形式外，未羧化的骨鈣素還可以分泌到血液，并參與能量代謝調節作用[8]。

近來基礎實驗和臨床實驗研究均發現骨鈣素能夠促進胰島素分泌、增加胰島素敏感性，并阻止脂肪累積。Lee等[9]通過對骨鈣素基因敲除小鼠、過表達骨鈣素的基因突變小鼠的研究并通過給小鼠輸注外源性重組骨鈣素，以及觀察骨鈣素在體外對組織細胞的作用等方法，發現骨鈣素具有刺激B細胞表達及分泌胰島素、促進胰島B細胞增殖、增加能量釋放、上調脂肪組織脂聯素的表達等功能，從而增加胰島素的敏感性以及調節脂肪含量。

2 骨鈣素與腹型肥胖的危險因素

2.1 骨鈣素與胰島素分泌 動物實驗顯示成骨細胞特異性高表達ESP的轉基因小鼠表現為胰島B細胞增生減少、質量降低以及低胰島素血癥和糖耐量受損，同樣表現出較低的血清脂聯素水平；結果就是，正常喂養的小鼠發展為胰島素抵抗、糖耐量受損和高血糖。在成骨細胞高表達ESP基因的小鼠可以發現跨膜受體樣蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)調節由成骨細胞分泌的調節葡萄糖穩定的蛋白質分子的生物活性。這些只有在表達ESP的轉基因小鼠才能發現的現象說明了PTP的活性是調節葡糖糖體內平衡所必須的[9]。

骨鈣素基因敲除的小鼠表現為高血糖，低胰島素血癥以及胰島素抵抗等代謝紊亂。通過對細胞分子水平的研究，骨鈣素作用于胰島B細胞促進細胞周期蛋白(cyclin D1)和胰島素基因的表達，并與胰島素B細胞G蛋白耦聯受體C家族6組A(GPRC6A)受體結合，通過依賴cyclin D1途徑，促進B細胞增殖[10]。Mizokami等[11]發現骨鈣素還可通過間接途徑作用于胰腺：通過作用于小腸內分泌細胞GPRC6A受體，從而促進胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的表達及分泌，GLP-1作用于胰島素B細胞，促進胰島素分泌。

顧朋穎等[12]研究顯示，2型糖尿病及糖耐量受損組的空腹OC水平顯著低于糖耐量正常組，且2型糖尿病組較糖耐量受損組OC水平更低。相關性分析顯示，OC與胰島素抵抗指數、空腹血糖、餐后2 h血糖呈負相關，提示OC可能參與胰島素抵抗，并進一步參與調節糖代謝。在梁園芳等[13]研究中，2型糖尿病組的骨鈣素水平低于對照組，表明2型糖尿病患者成骨細胞活性可能受到抑制，骨轉換減低。這可能是由于胰島素分泌和(或)作用缺陷，影響成骨細胞攝取核酸、氨基酸、膠原纖維、1,25-二羥基維生素D3[1,25(OH)2D3]合成，使合成分泌骨鈣素減少；胰島素樣生長因子1(IGF-1)能刺激成骨細胞的骨基質合成，而糖尿病患者IGF-1合成減少，故而分泌骨鈣素減少；可見骨鈣素與胰島素分泌之間的關系具有雙向性。有研究報道[14]，成骨細胞上的胰島素信號可通過抑制轉錄因子Twist的表達，從而抑制骨鈣素合成轉錄因子Runx2的表達；以及抑制轉錄因子FoxO1的活性，從而達到形成估計值酸性環境，形成具有代謝活性的骨鈣素。

2.2 骨鈣素與脂質代謝 研究[9]顯示在Esp基因敲除小鼠具有脂質合成、脂肪合成及脂肪攝取作用的脂肪酸合成酶(Fas)、固醇調節元件結合蛋白-1c、CCAAT/增強子結合蛋白α基因(C/EBPα)及脂蛋白脂酶(LPL)基因的表達與野生型小鼠比較，差異無統計學意義，而三酰甘油(TG)和脂滴包被蛋白兩種有脂解作用的基因表達在Esp敲除小鼠明顯降低，說明脂肪分解是被抑制的。有研究[2-3,15]則發現男性血清骨鈣素水平與高密度脂蛋白膽固醇水平呈獨立正相關(β=-0.250，P=0.016)，而在絕經前女性與三酰甘油水平呈獨立正相關(β=0.104，P=0.001)，未發現絕經后女性與血脂的相關性。人類骨鈣素與血脂的關系及相互調節機制仍不明確，尚待進一步研究。

2.3 骨鈣素與肥胖

2.3.1 骨鈣素與睪酮 睪酮主要是由睪丸或卵巢分泌的具有維持肌肉強度、維持骨密度及提升體能作用的一種激素，研究表明睪酮可促進多能干細胞向肌細胞分化，抑制其向脂肪細胞分化，在低睪酮水平人群中，多能干細胞向脂肪細胞分化更加容易。另外低睪酮可增加脂蛋白酯酶活性，促進三酰甘油攝取增加，從而促進肥胖的發生[4]。Oury等[15]研究發現骨鈣素通過與睪丸間質細胞上表達的G蛋白耦連受體結合，調節睪酮合成所需的cAMP應答元件結合蛋白(CREB)依賴的酶表達，從而誘導睪丸間質細胞合成睪酮。

臨床研究發現[16]，在對2400名20至69歲男性按代謝綜合征組(包含5個亞組成分：高血糖、血脂異常、高血脂、腹型肥胖、高血壓)和非代謝綜合征組進行分組，發現骨鈣素與總睪酮正相關；在每一個代謝綜合征亞組組分中均保持在穩定的強度；特別是腰圍≥90 cm的腹型肥胖組的骨鈣素與睪酮相關強度是腰圍lt;90 cm非肥胖組的兩倍。有研究發現[17]，睪酮與代謝綜合征的關系，低睪酮水平預示代謝綜合征的發生，而代謝綜合征患者的總體睪酮水平較低。在所有代謝指標中，腰圍與骨鈣素相關性最強，同樣與睪酮的相關性最強[18]。這可能是由于，骨鈣素促進睪酮分泌，低骨鈣素水平導致低睪酮水平，而低睪酮水平又促進肥胖的發生，產生低骨鈣素促進肥胖發生的效應。

2.3.2 骨鈣素與腹型肥胖相關性的流行病學研究

有研究[19]檢測了57例男性肥胖患者和26名年齡配對的男性健康對照者的血清骨鈣素水平，結果顯示，體質量指數(BMI)與OC呈負相關；無論是體外或體內研究，OC基因在受試者脂肪組織中都有表達，并且在前脂肪細胞的表達量最高，而在脂肪細胞的分化過程中表達逐漸降低，這也證實脂肪含量高的肥胖患者中，OC含量則下降。Kanazawa等[20]對180例男性2型糖尿病患者和109例絕經后女性2型糖尿病患者也進行了類似研究，結果提示，血清OC濃度和腹部脂肪面積呈負相關，與血清脂聯素水平呈正相關。在一項對韓國214名絕經后婦女的研究中發現[21]，血清骨鈣素水平與內臟脂肪面積(VFA)呈負相關。上述的幾項研究都是采用精確的方法來評價腹部脂肪面積，但由于小樣本量及糖尿病患者狀態的影響，使最終的結論有所限制。

一項以1768例男性人群作為研究對象，采用磁共振(MRI)精確測量腹部內臟脂肪面積，分析骨鈣素與內臟脂肪面積的關系[3]。結果顯示，隨著血清OC水平的升高，BMI、收縮壓、血糖、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、三酰甘油(TG)、游離脂肪酸和C反應蛋白均呈下降趨勢。多因素分析顯示，血清OC水平與內臟脂肪面積呈獨立負相關。在正常糖耐量且BMI正常的亞組人群中也見到類似結果，進一步提示骨鈣素對內臟脂肪面積的負性影響獨立于高血糖和總體脂。

2.3.3 骨鈣素與腹型肥胖的發病機制 脂聯素是與肥胖主要代謝指標呈負相關的細胞因子，并具有增強胰島素敏感性、調節糖脂代謝的作用[22-23]。脂聯素是由脂聯素基因(ADIPOQ)編碼，是一種脂肪細胞特異性分泌的蛋白，研究顯示，肥胖人群的脂聯素水平低于正常人群，而腹型肥胖人群血清脂聯素水平下降更為明顯，說明脂聯素下降與腹型肥胖關系密切[24]。有研究發現腰圍是影響血清脂聯素水平的獨立危險因素，說明脂聯素水平與腹部脂肪的堆積密切相關，提示脂聯素可能是抑制腹部脂肪增加的因素。骨鈣素可以通過誘導脂聯素在脂肪細胞的表達來提高胰島素的敏感性，與骨骼肌、脂肪組織和肝臟等的脂聯素受體結合，通過促進肌肉組織和肝臟對脂肪的消耗和燃燒，進而降低游離脂肪酸和三酰甘油水平，達到降低體質量的作用[25-26]，確切機制尚需進一步探討。

綜上所述，骨鈣素不僅參與骨代謝過程，而且作為一種內分泌激素，參與機體的能量代謝，具有增加胰島素分泌、調節脂肪代謝及影響睪酮合成等作用，流行病學表明骨鈣素與腹型脂肪關系密切，其機制部分可能與調節體內脂聯素表達增加有關。

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Theresearchprogressoftherelationshipbetweenosteoealcinandabdominalobesity

SuJing,GuPengying

(DepartmentofGeriatrics,AnhuiProvincialHospitalSouthDistrict,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230036,China)

Osteocalcin (OC) is a non-collagen protein synthesized and secreted by osteoblasts.Now researches show that OC is involved in not only bone metabolism,but also plays a key role in the regulation of body energy metabolism as an endocrinal hormone.It could stimulate insulin secretion,enhance insulin sensitivity,improve islet β cell function,and regulates fat content,etc.An in-depth investigation on the biological functions of OC would inspire new strategies for prevention and treatment of obesity and cardiovascular diseases.

Obesity,abdominal;Osteocalcin;Risk factors

安徽省衛生廳課題(13zc010)

蘇靜，碩士在讀，醫師,Email:1345358614@qq.com

顧朋穎，副主任醫師，碩士生導師，Email:hellengpy@163.com

R589.25

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.06.040

Correspongdingauthor:GuPengying，Email:hellengpy@163.com

2016-10-26)