右丙亞胺對淋巴瘤患者蒽環類藥物所致心臟毒性的保護作用

陳進 陶健 馬海佳

(南通大學第二附屬醫院血液科，江蘇 南通 226001)

右丙亞胺對淋巴瘤患者蒽環類藥物所致心臟毒性的保護作用

陳進 陶健 馬海佳

(南通大學第二附屬醫院血液科，江蘇 南通 226001)

目的：檢測右丙亞胺對彌漫大B細胞型淋巴瘤患者蒽環類藥物治療后心肌肌鈣蛋白I(Cardiac troponinI，cTnI)、B型尿鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)以及左室射血分數(Left ventricular ejection fraction，LVEF)的影響，統計2年心臟事件發生率，探討其對于該類人群心臟保護作用。方法：收集本院血液科2011年1月至2013年12月彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)患者45例，其中對照組20例，采用CHOP方案，21天一周期；右丙亞胺(Dexrazoxane，DZR)組25例，采用右丙亞胺+CHOP方案，21天一周期。測定兩組患者首次化療前及2、4、6周期后cTnI、BNP、LVEF變化。同時分析2年心臟事件發生率。結果：早期療效觀察：對照組從第2周期檢測到cTnI濃度明顯升高，DZR組雖然也有升高，但較之對照組明顯降低，2、4、6周期比較均有統計學差異(P<0.05)。同樣的結果也體現在BNP指標上，其4、6周期比較有統計學差異(P<0.05)。兩組間2、4周期LVEF比較無統計學差異，6周期后比較有統計學差異(P<0.05)。2年療效觀察：對照組2年心臟事件累計發生率45%，DZR組16%，比較有統計學差異(P<0.05)。結論：右丙亞胺能顯著降低DLBCL患者蒽環類藥物化療后cTnI、BNP的異常升高，減少長期心臟事件發生率。首次使用蒽環類藥物即可產生心臟毒性。

右丙亞胺；淋巴瘤；蒽環類藥物；心臟毒性；心肌肌鈣蛋白I

彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)約占成人非霍奇金淋巴瘤(Non-hodgkin’s lymphoma，NHL)的30-40%，進展迅速、侵襲性強，如無有效治療，中位生存時間短則數月，但經過合理治療后，部分病人可治愈。CHOP方案是其治療標準方案，完全緩解(Complete remission，CR)率為45%～55%，5年生存率為30%～40%。利妥昔單抗聯合CHOP方案(R-CHOP)5年無病生存率(Event-free survival，EFS)可達45%。在預后明顯改善的同時，很多患者使用蒽環類藥物(Anthracyclines，ANT)后并發心肌損害甚至心衰，使得生活質量嚴重下降甚至導致死亡。ANT導致的心臟毒性呈進展性與不可逆性，且第一次使用就可能對心肌造成損傷，因此早期監測和提前預防顯得尤其重要。目前監測心臟毒性的方法有心電圖、超聲心動圖、心內膜心肌活檢、生化標記物等。心電圖和CK-MB為常規檢測項目，缺乏特異性，且肌酸激酶同工酶(CreatineKinase-MB，CK-MB)的敏感性較差。檢測蒽環類藥物心臟毒性最準確方法是心肌活檢，但費用高及有創性使其不易開展與普及。左室射血分數(Left ventricular ejection fraction，LVEF)也是常用方法，但其正常者也可有亞臨床的心功能損傷。近年來，生化標記物如B型尿鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)和心肌肌鈣蛋白I(Cardiac troponinI，cTnI)作為心臟毒性的檢測指標受到廣泛關注，其中BNP是判定心衰及其嚴重程度的客觀指標。應用蒽環類藥物的患者cTnI水平顯著增高，而且與心臟舒張功能不全有關。在出現明顯的LVEF變化前，cTnI即可檢測到早期心臟毒性。相關循證醫學證據表明：右丙亞胺(Dexrazoxane，DZR)是唯一可以有效預防蒽環類藥物心臟毒性的藥物[1]。

目前對于DZR在使用蒽環類藥物化療的乳腺癌患者中的心臟保護作用已有廣泛報道，但在淋巴瘤患者中報道較少，且缺乏系統的檢測指標及長期的療效觀察。本文通過分組對照的方法，分析45例DLBCL患者的治療經過，通過檢測右丙亞胺對DLBCL患者蒽環類藥物治療后cTnI、BNP、LVEF指標的影響，統計2年心臟事件發生率，探討其對于該類人群心臟毒性的保護作用。

1 臨床資料與方法

1.1 觀察對象

本研究收集本院血液科2011年1月至2013年12月DLBCL患者45例，單獨應用CHOP方案化療20例，設為對照組；CHOP方案加用右丙亞胺25例，設為DZR組。所有病例均符合《血液病診斷及療效標準》第三版診斷標準。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；既往有心肌梗塞、心絞痛、充血性心力衰竭(Congestive heart failure，CHF)、心臟瓣膜病；器官移植史者；同時接受放療和既往接受過化療者。

1.2 觀察指標

首次化療前1天及2、4、6周期ANT使用后第二天測定cTnI及BNP水平，首次化療前及2、4、6周期結束后通過超聲心動圖測定LVEF。心臟事件標準：(1)LVEF減少大于10%；(2)臨床出現充血性心力衰竭；(3)排除發熱、感染等因素引起的心臟損害。

1.3 化療方案

對照組(CHOP方案)：環磷酰胺750 mg·(m2)-1，d1；表阿霉素60 mg·(m2)-1，d1；長春新堿1.4 mg·(m2)-1，d1；潑尼松90 mg·d-1，d1-5；21天一個周期，部分患者CHOP方案前加用利妥昔單抗。

DZR組(右丙亞胺+ CHOP方案)：CHOP方案同上，右丙亞胺在ANT使用前給藥，DZR:EPI=10:1。

1.4 統計分析

采用SPSS22.0統計軟件，兩組間均數差異采取t檢驗或校準t檢驗；兩組間率比較采取χ2檢驗；P<0.05有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組治療前基本特征比較

兩組患者治療前年齡、性別、IPI評分、疾病分期、ECOG評分、有無B癥狀及心臟高危因素之間無統計學差異(P>0.05)。

2.2 早期療效觀察

治療前兩組患者cTnI、BNP基值均處于較低水平，對照組兩周期治療后即檢測到上述指標明顯升高，而DZR組雖然較基線水平有所升高，但幅度較低，其中cTnI的比較兩組從2周期后差異有統計學意義，BNP的比較從4周期后差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。兩組患者治療前LVEF處于正常水平，2、4周期LVEF下降比較無統計學差異(P>0.05)，6周期后對照組LVEF下降超5%，DZR組下降不到3%，兩組間比較有統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組化療期間各項指標比較

注：與對照組相比，*P<0.05。

2.3 2年療效觀察

常規給予CHOP方案6-8療程，如出現病情進展或復發給予二線方案，累計觀察2年時間。觀察終點：LVEF下降超10%；臨床出現CHF；死亡。兩組間使用的ANT藥物按照各自致心臟毒性等效劑量的轉化系數進行轉化，觀察終點前對照組ANT藥物平均累積劑量475.6±100.3 mg，DZR組ANT藥物平均累積劑量481.2±97.4 mg，兩組比較無統計學差異(P=0.45)。

結果顯示6周期化療后對照組心臟事件累計發生率為10%；DZR組為4%，比較無統計學差異(P=0.423)。觀察1年對照組心臟事件累計發生率為35%；DZR組12%，比較無統計學差異(P=0.065)，但DZR組已明顯低于對照組。觀察2年對照組心臟事件累計發生率45%，DZR組16%，比較有統計學意義(P=0.033)。

3 討論

CHOP方案是治療DLBCL的標準方案，R-CHOP能進一步提高療效，5年EFS可達45%。在預后明顯改善的同時，很多患者使用ANT后并發心肌損害甚至心衰，這提醒我們需重視ANT導致的心臟毒性。蒽環類藥物的心臟毒性可分為三種類型：1、急性心臟毒性，給藥后的幾小時或幾天內發生，常表現為心內傳導紊亂和心律失常；2、慢性心臟毒性，在化療1年內發生，表現為左心室功能障礙，最終可導致CHF；3、遲發性心臟毒性：在化療后數年發生，可表現心衰、心肌病及心律失常等。給予蒽環類藥物后的前幾年中有超過一半的患者發生左心室組織與功能亞臨床心臟超聲改變，如后負荷的增加或收縮能力的下降。其導致的慢性和遲發性心臟毒性與其累積劑量呈正相關[2]。事實上蒽環類藥物導致的心臟毒性從低劑量時就已經出現，因此，我們在首次使用ANT藥物時就需要采取預防措施。

表2 右丙亞胺預防蒽環類藥物心臟毒性長期療效觀察

注：與對照組相比，*P<0.05。

右丙亞胺在乳腺癌方面的研究是最為深入的。多中心隨機對照臨床研究顯示DZR對接受蒽環類藥物化療乳腺癌患者具有顯著的心臟保護作用，且不會影響蒽環類藥物的抗腫瘤療效[3]。Lipshuhz等[4]證實了右丙亞胺在白血病患者使用蒽環類藥物時其心臟保護的有效性。我們的研究發現在未使用右丙亞胺的對照組中，從第2周期開始即監測到cTnI、BNP濃度的明顯升高，且隨著治療進行，升高程度越加明顯，而使用右丙亞胺的患者中雖然也有升高，但較之對照組明顯降低。從中可以看到右丙亞胺在預防急性心臟毒性方面的確切作用。LVEF是常用監測心臟毒性的方法，可以區分高危人群，對預防心衰有重要意義。我們的研究發現在整個6周期治療過程中兩組LVEF值雖然均在正常范圍，但6周期后對照組下降超過5%，而DZR組下降不到3%，提示對照組心肌收縮能力下降更加明顯，從而證明右丙亞胺可以有效減輕蒽環類藥物心臟毒性。

蒽環類藥物導致的慢性及遲發性心臟毒性通常是指在化療結束后1年及數年內出現的心臟損傷，以CHF和心肌病為特征，臨床癥狀多隱匿，且多為不可逆改變。相關檢查可見心臟增大、LVEF降低、ST-T段改變等。Roland T等[5]研究表明使用蒽環類藥物時，當LVEF下降幅度超過10%或者LVEF≤50%時，出現CHF可能性增大，而一旦出現CHF，其死亡率可達30%-60%。所以本研究定義LVEF下降超過10%或出現CHF者為心臟事件，累計觀察2年，結果顯示對照組心臟事件累計發生率45%；DZR組僅16%。從而得出結論，右丙亞胺不僅能顯著降低早期蒽環類藥物使用后cTnI、BNP的異常升高，且能減少遠期心臟事件發生率，是一個很好的心臟保護劑。

在右丙亞胺臨床應用策略上，曾存在一定爭議，其中一點即是該藥物是否在第1次使用蒽環類藥物前就需使用。越來越多的研究證實蒽環類藥物對心臟的器質性損害從第一次應用時就有可能出現，呈進行性加重、不可逆[6]。我們的研究也發現，對照組從使用ANT藥物2周期后即觀察到cTnI、BNP的明顯升高,提示早期使用蒽環類藥物后即可出現心臟毒性，所以我們認為蒽環類藥物沒有絕對安全劑量，低劑量蒽環類藥物即可引起心臟毒性，只是未有明顯器質性改變，而一旦出現明顯LVEF下降或CHF則已屬晚期，預后差。所以建議蒽環類藥物第一次使用時即需采取干預措施。

1 Venturini M, Michelotti A, Mastro LD, et al. Multicenter randomized controlled clinical trial to evaluate cardioprotection of dexrazoxane versus no cardioprotection in women receiving epirubicin chemotherapy for advanced breast cancer[J]. J Clin Oncol, 1996, 14(12):3112-3120.

2 Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, et al. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(12):2629-2636.

3 Marty M, Espie M, Llombart A, et al. Multicenter randomized phase Ⅲ study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy[J]. Ann Oncol,2006, 17(4):614-622.

4 Lipshuhz SE, Rifai N, Dalton VM, et a1. The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubiein-treated children with acute lymphoblastieleukemia[J]. N Engl J Med, 2004, 351(2): 145-153.

5 Roland T,Skeel SK. Handbook of cancer chemotherapy[M].Philadelphia: Lippincott Williams, 2007, 103-105.

6 Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials[J]. Cancer, 2003, 97(11): 2869-2879.

Protective effect of dexrazoxane on cardiotoxicity caused by anthracenes in lymphoma patients

Chen Jin, Tao Jian, Ma Hai-jia

(Department of Hematology, Second Affiliated Hospital of Nantong University,Jiangsu Nantong 226001)

Objective：To investigate the influence of dexrazoxane on cardiac troponinI (cTnl), brain natriuretic peptide (BNP) and left ventricular ejection fraction (LVEF) in diffuse large B-cell lymphoma patients after anthracycline therapy. Methods: Forty-five patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) were collected in our hospital from January, 2011 to December, 2013, including 20 cases in the control group (CHOP regime, 21-day cycle) and 25 indexrazoxane (DZR) group (dexrazoxane plus CHOP program, 21-day cycle). cTnl, BNP, LEVF changes in both group before and 2, 4, 6 cycles after chemotherapy were detected. 2 year incidence of cardic events was valued at the same time. Results: Early clinical observation found that control group showed a significant raise in cTnl concentration, while DZR group displayed a relatively slow increase. Comparisons in three post-chemotherapeutic cycles had a significant statistical difference (P<0.05).Same result were also reflected on BNP, with a significant difference (P<0.05) within 4 and 6 cycles. LVEF in 2 and 4 cycles between the two group showed no statistically significance, in contrast with that in 6 cycles (P<0.05). Clinical observation after 2 years: incidence of cardiac events in control and DZR group were 45% and 16%, respectively, with significant statistical differences (P<0.05). Conclusion: Propylene imines can significantly reduce the elevation of cTnl and BNP after chemotherapy with DLBCL patients and lower the incidence of chronic cardiac diseases. First use of anthracycline drugs can produce cardiac toxicity.

Right propylene imines; Lymphoma; Anthracycline drug; Cardiac toxicity; Cardiac troponin

陳進，男，主治醫師，主要從事白細胞、淋巴瘤臨床診治工作，Email：chenjin820410@sina.com。

2016-9-18)