醫療器械臨床試驗不良事件監控質量調查

周珂，孫海寧，于秀淳

濟南軍區總醫院 骨病科，山東 濟南250031

醫療器械臨床試驗不良事件監控質量調查

周珂，孫海寧，于秀淳

濟南軍區總醫院 骨病科，山東 濟南250031

目的 促進我院醫療器械臨床試驗不良事件的規范化管理。方法 科室展開針對醫療器械不良事件的專項整改活動，通過問卷的形式調查整改前后研究人員對利益沖突的認知程度。對照醫療器械臨床試驗不良事件認知評分標準，統計整改前后研究者對醫療器械不良事件的認知得分情況，并對整改后不良事件監控實施中仍存在問題進行分析。結果 經過整治后，研究人員對不良事件的認知程度顯著提高（P＜0.001），各調查要點的得分率均顯著提高（P＜0.05）。但整改后研究者對醫療器械臨床試驗不良事件的平均認知得分還存在較大改進空間。“受試者保護”要素的得分率最低，反映出研究人員對受試者權益的不重視。另外，整改后不良事件的預防、報告及受試者保護等方面仍存在不規范現象。結論 加強對醫療器械臨床試驗不良事件的監控作用，不斷完善安全性監控體系，才能提高醫療器械臨床試驗的質量和水平。

醫療器械；臨床試驗；不良事件；監控質量

醫療器械臨床試驗的目的是觀察醫療器械的安全性和有效性，充分保障受試者的安全是首要條件。臨床試驗中對不良事件的監控管理是器械安全性評價的核心組成部分，其直接關系著受試者的安全和臨床試驗的質量，因此加強對不良事件的管理，才能最大限度地保障受試者的權益。國家食品藥品監督管理局于2013年發布了《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（征求意見稿）[1-2]，從方案設計、實施及記錄等方面對醫療器械不良事件給出了明確的定義和規定。醫療機構作為醫療器械臨床試驗的實施現場，有責任及義務對臨床試驗中的不良事件進行規范管理，保證受試者的安全及臨床試驗的質量[3]。為了提高我院醫療器械臨床試驗不良事件的管理質量，機構對現狀進行調研，并展開專項整治活動，以期推動不良事件的防范，逐步實現不良事件的規范化管理，保證臨床試驗的安全性和真實性。旨在切實提高我院不良事件的監控力度，完善臨床試驗安全監督。

1 定義

醫療器械臨床試驗的不良事件，是指在臨床試驗過程中出現的不利的醫學事件，無論是否與器械相關。

嚴重不良事件（Serious Adverse Event，SAE），是指臨床試驗過程中發生的導致死亡以及病人、使用者或者他人健康嚴重惡化，包括：致命的疾病或者傷害、身體結構或者身體功能的永久性缺陷、需住院治療或者延長住院時間、需要進行醫療或者手術介入以避免對身體結構或者身體功能造成永久性缺陷；導致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常/先天缺損等事件。

器械缺陷，是指臨床試驗過程中醫療器械在正常使用情況下存在可能危及人體健康和生命安全的不合理風險，如標簽錯誤、質量問題、故障等。

2 資料與方法

2.1 問卷調查表及評分標準的設計

為調查我院機構內研究人員（包括機構工作人員）對醫療器械臨床試驗不良事件的認知程度，根據法律法規及文獻調研[1-9]，機構辦設計調查表，主要內容包括：① 研究人員的基本信息，如性別、年齡、職稱、學歷、從事崗位、GCP培訓情況、從事臨床試驗的工作年限等；② 設計調查問卷的條目，賦予其分值，建立醫療器械臨床試驗不良事件的認知評分標準，實行百分制，包括7要素：不良事件的預防（16分）、受試者的保護（12分）、不良事件的概念（14分）、不良事件的關聯性評價（4分）、不良事件的處理及隨訪（14分）、不良事件的報告（18分）、不良事件的記錄（18分）、不良事件的分析匯總（4分）。詳細評分標準見表1。

2.2 問卷調查的方法

在本院進行醫療器械臨床試驗的5個專業科室的研究團隊成員均受邀參與問卷調查，其最終參與與否均符合自愿原則，即研究者自主決策填寫問卷，并把相關問卷信息反饋。

在機構內部組織培訓時，由專人在培訓前發放調查問卷，并負責當場回收。整改前，從2014年1月開始至2014年6月結束調查，共從機構內部收回有效問卷42份。整改后，從2015年1月～2015年6月結束調查，共從機構內部收回有效問卷45份。

2.3 觀察指標

對整改前后調查問卷的答復數據進行分析，對照評分標準，統計以下數據：

（1）研究人員的平均得分率：整改前后比較，以反映整改對研究人員認知的干預效果。

（2）認知各要素的平均得分：改前后比較，以反映整改對研究人員認知中某要素的干預效果。得分率較低的要素即仍為認知的薄弱點，理解的盲區或模糊點。

（3）不良事件管理的實施情況：從不良事件的預防、發現、處理、報告、記錄等方面觀察不良事件的管理情況。

2.4 統計分析

應用SAS 9.2對數據進行分析。計數資料用率（比例）表示，整改前后比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學差異。

3 結果

3.1 整改后研究人員對醫療器項臨床試驗不良事件的認知程度顯著增加

由表2可見，整改前研究者對不良事件的認知嚴重不足，平均得分只有35分。經過整改后認知程度顯著提高，得分增加至整改前的2倍。對各要素的平均得分情況進行統計，發現與整改前相比，整改后各要素的認知得分均顯著增加。

但整改后的整體認知現狀仍不容樂觀，研究者對醫療器械臨床試驗不良事件的平均認知得分不足70分，存在較大改進空間。“受試者保護”要素的得分率最低，反映出研究人員對受試者權益的不重視；其余要素的得分率集中于60%～75%之間，均有待提高。

表1 研究者對醫療器械臨床試驗不良事件認知評分標準

表2 研究者對醫療器項臨床試驗不良事件要素認知得分情況

3.2 整改后研究者對醫療器械臨床試驗不良事件管理情況

整改前，我院對醫療器械臨床試驗不良事件的管理工作基本空白，經過整改后，管理工作略有進展，但仍存在較多問題。分別從以下要素進行分析：

（1）預防：整改前試驗方案中基本缺失對不良事件的定義、判斷、處理、隨訪、報告及記錄等內容，整改后除“定義、處理、報告”外其余要素仍然存在缺失情況；整改前啟動培訓基本流于形式，整改后將醫療器械操作規程以及預期及非預期不良事件管理作為培訓重點。

（2）受試者保護：整改前知情同意書中仍然缺失倫理委員會的聯系方式，整改后情況改善，但某些項目缺失情況仍然存在；整改前后醫療器械臨床試驗均未提供保險；整改前合同對不良事件并未明確歸責，整改后針對醫療器械的特殊性，增加相關條款。

（3）不良事件報告：整改前，醫療器械臨床試驗不良事件的報告率基本為零，漏報率百分百，均由機構辦質控發現后進行補充記錄，無SAE報告，整改后，方案中明確的預期不良事件研究者注意報告，但異常有臨床意義的化驗檢查亦應判斷為AE，該部分AE研究者大多忽略，沒有及時收集。

4 討論

本研究對我院整改前后的不良事件管理進行了調研，結果顯示整改成效顯著。現將整改前后存在的問題以及整改措施總結如下。

4.1 整改前集中存在的問題

整改前，研究人員對不良事件的認識嚴重不足，機構及專業科室對不良事件的管理工作基本空白。究其原因，主要是：① 國家政策法規：2004年《醫療器械臨床試驗規定》對不良事件沒有明確的規定，導致在實際執行中存在困惑：是應該參考藥物臨床試驗中的“不良醫學事件，并不一定與治療有因果關系”，還是應該參考2008年發布的《關于印發醫療器械不良事件監測和再評價管理辦法（試行）的通知》可疑即報？因此，2013年11月前法規的缺失導致不良事件認識不統一。② 機構內部缺乏不良事件管理的指導文件；③ 機構未對醫療器械臨床試驗中的不良事件進行系統管理及專題培訓。④ 研究人員對不良事件的認識不足且敏感性缺乏。據此制定整改計劃：強化研究者對不良事件的認識，機構建立健全相關文件，指導正確防范、監測和管理不良事件，使試驗風險最小化，受試者安全最大化。

4.2 機構現狀

經過多重培訓后，大部分研究人員掌握了不良事件的基本知識，但仍存在較多知識點的理解盲區，如對不良事件中異常有臨床意義的化驗檢查不敏感、對不良事件與器械缺陷等識別不清、對不良事件報告流程不熟悉等。

不良事件管理的落實情況不容樂觀。研究人員對不良事件的報告率極低，機構辦質控時發現存在漏報情況，如受試者腹瀉、發熱等，研究者認為與試驗器械無關即無需記錄。試驗器械的后期隨訪多在門診進行，是否存在不良事件無法質控，亦不排除漏報可能。總之，不良事件監控在很大程度上基本依賴于研究人員的報告，但研究人員主動報告率及報告意愿均較低，對其原因進行分析，主要有：① 將醫療器械不良事件與醫療事故等同起來，害怕引起醫療糾份；② 缺乏醫療器械不良事件相關業務知識，不了解對醫療器械不良事件監測的相關政策、報告機制、上報流程；③ 對不良事件監測意義理解不深，認為不良事件妥善解決即可；④ 破壞患者的信任，造成消極影響。總而言之，認識不到位甚至認識錯誤是研究人員對醫療器械臨床試驗中不良事件漠視、不報甚至漏報的重要原因。這也是我們下一步需要繼續解決的問題。

4.3 我院針對不良事件監控的整改措施

針對不良事件監控方面存在的問題，我院特別加強了不良事件監控機制的建設并在實踐中不斷改進和完善。現將有關措施介紹如下：

（1）完善規章制度：參考法律法規及相關文獻，機構組織討論及反復論證，邀請專家審閱，制定《醫療器械臨床試驗不良事件管理制度及SOP》，作為機構內部對不良事件防范、日常監管及處理應對的指導文件。文件明確不良事件的防范、不良事件的定義告知、不良事件的收集、處理及隨訪、評價、報告、記錄和統計分析。根據不良事件的嚴重性，可分為一般不良事件和SAE。由于其處理、隨訪、報告及記錄的要求存在差別，因此，分別建立其相對應的標準操作程序（Standard Operating Procedure，SOP）。另外，在SOP中，涵蓋門診受試者和住院受試者的不同處理措施。這樣將不良事件的處理盡量細致化，加強SOP對研究者的臨床指導意義，確保在試驗過程中科學、準確、標準化地處理每一個不良事件。

（2）建立應急預案，保障受試者安全[10-13]：建立“防范和處理醫療中受試者損害及突發事件的預案”，成立專門的突發事件應急急救小組，協調組織搶救工作。SAE發生時，研究者根據病情實施處理，如受試者的損害超出本科室的救治能力時，應立即通知應急小組，啟動應急預案。同時，各專業科室根據科室特點，制定相應病種的搶救預案。

（3）展開密集化培訓：機構組織有關人員多層次、全方位進行規范培訓，提高對不良事件的認知，促使研究者自覺主動地防范及應對臨床試驗中不良事件。① 組織對《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（征求意見稿）及我院不良事件制度和SOP的解析培訓，圍繞不同的主題（不良事件的防范、收集、監控、處理、隨訪、報告及記錄等），機構辦先后5次組織研究人員進行培訓；② 各專業科室組織不良事件管理制度及SOP的學習與討論；③ 機構辦組織編寫醫療器械臨床試驗不良事件應知應會小冊子，下發給所有參研人員學習；④ 建立我院研究人員的微信群，隨時宣傳相關知識；⑤ 強化對研究人員的職業道德、業務素質的培訓，做到始終將受試者安全擺在首位。

（4）強化不良事件的防范：① 機構強化項目準入制度：嚴控準入條件，做好試驗前立項材料的形式審查工作，嚴格對試驗方案把關。要求試驗方案中對不良事件的定義、處理、隨訪、報告及記錄做出明確的規定，對預期不良事件及處理措施應有詳盡的闡述，以指導研究者進行不良事件的監控管理；② 規范試驗用醫療器械的管理：建立完整的醫療器械使用記錄，詳細記錄器械名稱、型號、規格、數量、批號、生產廠家、使用情況等。試驗中醫療器械的路徑，從接收、保存、維護、使用、退還所有環節均應由相應的記錄，并做好雙簽；③ 重視啟動會培訓，強化對研究者對醫療器械操作及不良事件管理的培訓。醫護人員在使用醫療器械前應經過專業的培訓, 詳細閱讀使用說明, 了解產品的作用和副作用, 及時發現使用中存在的不良反應；④ 項目啟動前，研究小組成員必須熟悉防范和處理醫療中受試者及突發事件預案的內容；⑤ 研究者/研究護士及倫理委員會的聯系方式應以知情同意書形式告知患者，以便需要時及時取得聯系；⑥ 在試驗合同中明確約定，處理不良事件或SAE所產生的額外費用原則上由申辦者承擔。

（5）強化不良事件的質量控制：① 機構辦公室質控員定期到科室核查不良事件及試驗藥物的情況，指導并協調解決存在的問題，對所涉及的研究者進行現場培訓，并根據發現問題調整質控頻率；② 機構辦公室定期組織人員培訓，提高各有關部門的安全性意識；③ 建立科室不良事件登記制度，以便追蹤對相關受試者的處理及隨訪情況。除SAE外，一般不良事件及重要不良事件均按季度匯總報告機構辦公室和倫理委員會；④ 對于SAE的發生，專業負責人應組織相關討論，明確SAE與試驗用藥的因果關系，以及其 他在SAE處理中發現的問題；⑤ 圍繞質控中發現的問題，科室應定期開展不良事件和不良反應相關知識及SOP的學習，不斷強化安全監控意識。

（6）強化倫理審查力度，建立及完善相應的不良事件的跟蹤審查機制。

5 結語

醫療器械臨床試驗實施的質量不僅直接影響產品的命運，更與廣大患者的健康、利益和安全直接相關。積極完善醫療器械臨床試驗不良事件管理體系，提高臨床試驗機構、研究者以及申辦方對不良事件的認識和重視，加強醫療器械臨床試驗過程的監管，從而真正保證我國醫療器械臨床試驗的規范性、臨床試驗數據的科學性和可靠性，保障受試者的安全和權益。

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Investigation on the Quality of Adverse Event Monitoring in Medical Instrument Clinical Trials

ZHOU Ke, SUN Hai-ning, YU Xiu-chun
Department of Orthopedics, Jinan Military General Hospital, Shandong Jinan 250031, China

Objective To promote the standardized management of adverse events in medical instrument clinical trial in the hospital. Methods In view of medical device adverse events, a series of special rectification activities were launche d in the department. The pre- and post-rectification awareness of adverse events were investigated by using questionnaire survey. In contrast with the cognitive scoring criteria for medical device clinical trial adverse event, the pre- and post-rectification cognitive scores were compared and analyzed. The post-rectification problem in the implementation of adverse event monitoring was also analyzed. Results The post-rectification cognitive level of adverse events was improved (P＜0.001). The score rate of the key points of the investigation was significantly improved (P＜0.05). However, the postrectification average cognitive score was less than 70 points, which indicated a big improvement space. The lowest score was in the subject protection factor, which reflected the researchers' ignorance of the subjects' rights and interests. In addition, there were still unstandardized phenomena in the prevention and reporting of adverse events, as well as the protection of the subjects. Conclusion Strengthened clinical trial monitoring of adverse events and constantly-improved safety monitoring system were needed to enhance the quality and level of medical instrument clinical trials.

medical instrument; clinical trial; adverse events; monitoring quality

R197.323.2

C

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.11.038

1674-1633(2016)11-0129-04

2015-12-09

2015-12-20

孫海寧，主任醫師。

通訊作者郵箱：shnjjzy@163.com