阿昔洛韋口服治療晚期妊娠生殖器皰疹的血藥濃度和療效評價

鄧紅梅，劉 敏

(上海市公共衛生臨床中心，上海 201500)

阿昔洛韋口服治療晚期妊娠生殖器皰疹的血藥濃度和療效評價

鄧紅梅，劉 敏

(上海市公共衛生臨床中心，上海 201500)

目的 評價妊娠晚期孕婦口服阿昔洛韋治療生殖器皰疹的臨床療效和分娩期血藥濃度。方法 選擇2010年3月至2015年12月上海市公共衛生臨床中心就診的復發性生殖器皰疹23例，從孕期32～36w起口服阿昔洛韋片0.4g/次，3次/d，療程至分娩結束，胎兒娩出后抽取臍靜脈血、臍動脈血和母體靜脈血檢測阿昔洛韋血藥濃度。結果 20例患者陰道順產，1例胎位不正和2例胎兒宮內窘迫改為剖宮產，無1例患者分娩期出現皰疹活動，也無1例新生兒發生HSV感染。臍靜脈血阿昔洛韋血藥濃度濃度為251.38ng/mL，臍動脈血為231.57ng/mL，母體靜脈血藥濃度為430.64ng/mL；有60.87%(14/23)的臍靜脈血，47.83%(11/23)臍動脈血和17.39%(4/23)母體靜脈血樣本低于阿昔洛韋穩態血藥濃度180ng/mL；母體體重與臍靜脈血、臍動脈血和母體靜脈血血藥濃度均無明顯相關(r值分別為-0.207、0.130、0.164，P值分別為0.381、0.876、0.773，均P>0.05)；分娩時程與臍靜脈血、臍動脈血和母體靜脈血血藥濃度也無相關性(r值分別為-0.382、0.264、0.139，P值分別為0.076、0.533、0.413，均P>0.05)；末次服藥間隔時間與臍靜脈血、臍動脈血和母體靜脈血血藥濃度均呈負相關(r值分別為-0.584、-0.624、-0.613，P值分別為0.003、0.001、0.002，均P<0.05)。結論 口服阿昔洛韋無法保證分娩期有效的血藥濃度，而合適的給藥方法和劑量仍需要大量研究。

阿昔洛韋；單純皰疹病毒；妊娠期；血藥濃度

新生兒單純皰疹病毒(herpes simplex virus, HSV)感染是母體生殖器皰疹(Genital Herpes)最嚴重的并發癥之一，由HSV血行散播和上行感染引起，在很多國家都屬于突出的公共健康問題[1]。 阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋等是目前治療非妊娠期復發性生殖器皰疹最有效的手段，而對于妊娠期生殖器皰疹目前推薦在孕36周時開始口服阿昔洛韋或伐昔洛韋直至分娩結束，國內外研究對該治療方案療效和安全性進行評價，結果表明孕婦臨床癥狀復發率和病毒脫落率明顯改善[2]。阿昔洛韋的預防效果與血藥濃度相關，而目前只有晚期妊娠患者的藥代動力學數據[3]，分娩時母體和胎兒阿昔洛韋血藥濃度目前尚未不明確。由于分娩時阿昔洛韋的口服療程通常會暫停，而一旦藥物的療程中斷將會為HSV在分娩期復制提供可能，因此分娩期血藥濃度對評估阿昔洛韋的實際預防效果有重要意義。為明確口服阿昔洛韋在分娩期血藥濃度，本研究納入我院部分患者進行血樣分析，為臨床決策提供更充分的依據。

1資料和方法

1.1一般資料

選擇2010年3月至2015年12月在上海市公共衛生臨床中心就診分娩的復發性生殖器皰疹孕婦，入選標準：①年齡18～35歲，孕期32～36w；②臨床癥狀和實驗室檢查符合復發性生殖器皰疹診斷，病史>1年；③孕期產檢正常，無妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等嚴重合并癥；④不合并其他性傳播性疾病(如淋病、梅毒、艾滋病等)；⑤無阿昔洛韋過敏史或過敏體質；⑥了解研究內容并簽署知情同意書。符合選擇標準的孕婦23例，年齡21～33歲，平均27.5±3.6歲，孕期33.8±2.8w，生殖器皰疹病史14～27個月，平均20.8±5.3個月。

1.2治療方法

所有孕婦從入組開始給予阿昔洛韋片(0.1g/片，國藥準字H44021631)，0.4g/次，3次/d，療程至分娩結束，但分娩開始后不再強制要求服藥。

1.3檢測方法

分娩結束后即刻從臍帶中抽取臍靜脈和臍動脈血，從孕婦肘靜脈中抽取靜脈血各4mL，血標本置于肝素化試管中，3 500r/min。離心10min，分離血漿-70℃保存至測定。阿昔洛韋血藥濃度采用全自動毛細管電泳系統(型號FSv2-CE，由美國AATI生產)，定量極限為20ng/mL。紫外分析采用紫外檢測器(EMC-UVCE10，北京艾美林科技有限公司生產)，檢測波長254nm，標準曲線外標法定量阿昔洛韋血藥濃度。

1.4統計學處理

以SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均值±標準差描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗；不同因素與阿昔洛韋血藥濃度相關性分析采用Pearson相關分析，均以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般情況

共23例生殖器皰疹孕婦納入研究，所有患者均能按照給藥方案進行治療，只有5例患者在第一產程服用最后一次藥物，其余均在第一產程開始前停止服藥。20例患者陰道順產，3例患者因胎位不正(1例)和胎兒宮內窘迫(2例)改為剖宮產。無1例患者分娩期出現皰疹活動，也無1例新生兒發生HSV感染。

2.2阿昔洛韋血藥濃度

臍靜脈血阿昔洛韋血藥濃度濃度為251.38±103.41ng/mL，臍動脈血為231.57±89.24ng/mL，母體靜脈血藥濃度為430.64±135.37 ng/mL；有60.87%(14/23)的臍靜脈血，47.83%(11/23)臍動脈血和17.39%(4/23)母體靜脈血樣本低于已知的阿昔洛韋穩態血藥濃度180ng/mL。

2.3阿昔洛韋血藥濃度影響因素分析

母體體重與臍靜脈血、臍動脈血和母體靜脈血血藥濃度均無明顯相關(r值分別為-0.207、0.130、0.164，P值分別為0.381、0.876、0.773，)；分娩時程與臍靜脈血、臍動脈血和母體靜脈血血藥濃度也無相關性(r值分別為-0.382、0.264、0.139，P值分別為0.076、0.533、0.413，均P>0.05)；末次服藥間隔時間與臍靜脈血、臍動脈血和母體靜脈血血藥濃度均相關(r值分別為-0.584、-0.624、-0.613，P值分別為0.003、0.001、0.002，均P<0.05)，見圖1、圖2、圖3。

圖1 末次服藥間隔與臍靜脈血血藥濃度相關性

Fig. 1 The correlation between last dose interval and plasma concentration in umbilical venous blood

圖2 末次服藥間隔與臍靜脈血血藥濃度相關性

Fig. 2 The correlation between last dose interval and plasma concentration in umbilical artey blood

圖3 末次服藥間隔與臍靜脈血血藥濃度相關性

Fig. 3 The correlation between last dose interval and plasma concentration in maternal venous blood

3討論

3.1 單純皰疹病毒感染的流行病學和防治現況

HSV可通過胎盤及產道感染新生兒，患兒感染后可表現為皮膚、黏膜、眼和口腔損傷，也可以引起腦炎、肝炎、肺炎及血液系統病變，其中腦炎的死亡率達到15%，6w以內新生兒更高達65%，幸存患兒也可能出現智力低下、發育受限，只有不足10%能正常成長發育[4]。各國新生兒HSV感染率報道不一，歐洲約為1/20 000～60 000，美國約為1/3 200，而我國則高達2.79%[5]。85%的患兒經陰道分娩時被母體產道感染[1]，為了減少圍產期HSV的垂直傳播，美國婦產科醫師學會(ACOG)推薦分娩前出現生殖器皰疹復發的孕婦進行剖宮產[2]，我國學者建議臨產時有活動生殖器皰疹者、未破膜或破膜在4h內者均應行剖宮產結束分娩[6]，但由此帶來的并發癥和死亡率上升也使該項措施受到質疑。近年來ACOG提出了孕期32～36w開始抗病毒治療的策略，預防效果與剖宮產相似[7]。 國內北京佑安醫院對180例妊娠合并生殖器皰疹孕婦分別給予阿昔洛韋口服和單純觀察，結果兩組HSV抗體陽性率分別為2.26%和17.02%[8]，抗病毒口服治療越來越受到臨床認可。

3.2 口服阿昔洛韋在分娩期無法有效抑制單純皰疹病毒復制

阿昔洛韋通過干擾其DNA 聚合酶抑制單純皰疹病毒DNA合成，是目前最有效也是最常用的抗病毒藥物[8]。妊娠期生殖器皰疹的主要治療目標是控制臨床癥狀和病毒復制從而避免剖宮產，同時達到減少新生兒病毒暴露的風險，臨床療效最主要的決定因素是血藥濃度折點和病毒脫落率[9]。分娩期孕婦由于體力透支和精神高度緊張，維持阿昔洛韋口服療程有一定困難，而且阿昔洛韋的半衰期較短(2～3h)，停止服藥10～15h后血藥濃度已經降至無法檢測水平[10]。本研究結果進一步表明，分娩時停止口服阿昔洛韋的孕婦血藥濃度未能達到最佳水平，參考1991年Frenkel等[11]的研究口服阿昔洛韋400mg后穩態血藥濃度是180ng/mL， 60.87%臍靜脈血和17.39%母體血均低于此標準。正如本資料立項初期的估計，母體血、臍帶血藥物濃度與末次服藥間隔成負相關，阿昔洛韋在體內代謝迅速。雖然分娩時程與血藥濃度未見相關性，筆者認為可能與不同孕婦分娩時程的長短變異極大有關。值得注意的是目前對HSV傳播所需的最小感染滴度目前尚不明確，國外有個案報道即使極低的病毒水平也可以導致垂直傳播[11]，而本研究中處于亞臨床濃度的新生兒無感染病例，目前理論也無法解釋。因此180ng/mL水平對病毒的抑制能力仍值得商榷，是否給予口服或靜脈滴注更大劑量需要學界關注。

根據臨床經驗，孕婦在分娩期未強制要求維持阿昔洛韋口服療程時，有相當一部分孕婦和新生兒處于亞治療量的血藥濃度，導致治療最關鍵的時期重新出現HSV病毒復制，因此尋找更合適的阿昔洛韋給藥方法具有肯定的臨床意義。另一方面，本研究無法確認較低的藥物濃度是由于依從性下降還是分娩期生理環境的變化所致。孕期生理條件(如腎清除率)改變可以導致藥代動力學變化，但既往的研究嘗試就血藥濃度和藥物清除率的關系與非孕期女性進行比較，即使增加藥物劑量和給藥頻率也無明顯差異[12]，同時，嘔吐和胃排空延遲的因素也可能使分娩期生物利用度的分析變得復雜，難以真實評價藥代動力學的實際情形，因此建議高危和吸收功能下降的患者分娩期阿昔洛韋改為靜脈注射，以降低胎兒病毒暴露風險。

綜上所述，本研究對阿昔洛韋分娩期血藥濃度進行了小樣本分析，發現現階段的口服療法無法保證分娩期有效的血藥濃度，但新生兒在較低血藥濃度的暴露風險尚不明確，而合適的分娩期給藥方法仍需要大量研究。

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[專業責任編輯： 楊文方]

Plasma concentration and efficacy evaluation of oral acyclovir for genital herpes in late pregnancy

DENG Hong-mei, LIU Min

(Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201500, China)

Objective To evaluate the clinical efficacy of oral acyclovir for genital herpes in third trimester pregnant women and plasma concentration in delivery. Methods Altogether 23 patients of recurrent genital herpes were selected from March 2010 to December 2015. They orally administered acyclovir tablets 0.4g (tid) from gestation 32 to 36 week to the end of delivery. Acyclovir plasma concentration was detected in umbilical venous blood, umbilical artery blood and maternal venous blood sampled after delivery. Results Twenty patients underwent vaginal delivery. One case of malposition and 2 cases of fetal distress were changed to cesarean section. None of pregnant women complained of herpes activity during delivery, and no neonate appeared HSV infection. Plasma concentration of acyclovir in umbilical venous blood, umbilical artery blood and maternal venous blood was 251.38ng/mL, 231.57ng/mL and 430.64ng/mL, respectively. Acyclovir plasma concentration in 60.87% (14/23) of umbilical venous blood, 47.83% (11/23) of umbilical artery blood and 17.39% (4/23) of maternal venous blood samples was less than acyclovir steady-state plasma concentration (180ng/mL). There were no significant correlation between maternal weight and plasma concentration in umbilical venous blood, umbilical artery blood and maternal venous blood (rvalue was -0.207, 0.130 and 0.164, respectively,Pvalue was 0.381, 0.876 and 0.773, respectively, allP>0.05). There was no correlation between childbirth process and plasma concentration in umbilical venous blood, umbilical artery blood and maternal venous blood (rvalue was -0.382, 0.264 and 0.139, respectively,Pvalue was 0.076, 0.533 and 0.413, respectively, allP>0.05). Last dose interval was negatively associated with plasma concentration in umbilical venous blood, umbilical artery blood and maternal venous blood (rvalue was -0.584, -0.624 and -0.613, respectively,Pvalue was 0.003, 0.001 and 0.002, respectively, allP<0.05). Conclusion Oral acyclovir is unable to guarantee effective blood concentration in delivery. More researches are needed for appropriate dosage and administration method.

acyclovir; herpes simplex virus; pregnancy; plasma concentration

2016-05-01

鄧紅梅(1973-)，副主任醫師，主要從事妊娠合并感染性疾病的研究。

劉 敏，副主任醫師/博士。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.11.038

R714.1

A

1673-5293(2016)11-1409-03