PTTG沉默通過下調糖酵解相關酶抑制卵巢癌細胞增殖

王 秀，楊愛君，蔡鳳梅，王海燕，馮 燕

(1.西安市第四醫院婦產科；陜西 西安 710004；2.西安交通大學附屬第一醫院婦產科；陜西 西安 710061)

PTTG沉默通過下調糖酵解相關酶抑制卵巢癌細胞增殖

王 秀1，楊愛君1，蔡鳳梅1，王海燕2，馮 燕1

(1.西安市第四醫院婦產科；陜西 西安 710004；2.西安交通大學附屬第一醫院婦產科；陜西 西安 710061)

目的 探討原癌基因垂體腫瘤轉化基因(PTTG)對卵巢癌細胞增殖的影響及其機制。方法 收集西安市第四醫院醫院2010至2013年有完整病例資料的卵巢癌手術患者病理標本68例。通過免疫組織化學和Western blotting方法，從組織和細胞水平檢測PTTG與有氧糖酵解相關酶包括己糖激酶(HK)、磷酸果糖激酶(PFK)、丙酮酸激酶2(PKM2)、乳酸脫氫酶A(LDHA)和葡萄糖轉運子1(GLUT-1)表達水平間的關系；利用慢病毒干擾載體下調PTTG表達，建立PTTG沉默的穩定卵巢癌細胞株，通過MTT、軟瓊脂糖克隆實驗檢測細胞的增殖能力改變；Western blotting檢測PTTG沉默后有氧糖酵解相關酶和葡萄轉運子的表達水平變化，并探討其內在機制。結果 通過組織和細胞水平檢測發現，PTTG的表達水平與有氧糖酵解相關酶HK、PFK、PKM2、LDHA及GLUT-1表達水平呈正相關性(相關系數r=0.839～0.987區間，均P<0.01)，慢病毒干擾載體沉默PTTG后，卵巢癌細胞的增殖能力顯著受到抑制，有氧糖酵解相關酶的表達水平也顯著下降(干擾前后灰度2.212±0.36 vs 0.782±0.18，t=2.36，P<0.01)。Western blotting檢測正常卵巢及卵巢癌組織PTTG、LDHA、PKM2和GLUT-1的表達情況，結果與免疫組化結果相一致，即在正常的卵巢組織中PTTG表達微弱(灰度為0.705±0.13，n=13)，而在卵巢癌組織中呈現高表達(灰度為2.616±0.33，n=58)，并與卵巢癌組織的惡性分化呈正相關性(Pearson檢驗r=0.908，P=0.012)。結論 PTTG可能通過降低有氧糖酵解反應過程中的相關調節酶的表達水平，而實現其抑制有氧糖酵解代謝的作用，從而抑制卵巢癌細胞的快速增殖。

卵巢癌；垂體腫瘤轉化基因；有氧糖酵解；細胞增殖

卵巢癌是僅次于宮頸癌和子宮內膜癌的第三大婦科惡性腫瘤，死亡率高達50%，五年存活率僅為30%，主要原因在于患者大部分為中晚期，術后復發率高及腫瘤的化療耐藥，然而腫瘤復發和耐藥與卵巢癌細胞的快速增殖密切相關[1]。腫瘤細胞代謝轉變即以正常組織細胞的氧化磷酸化為主的代謝轉變為以有氧糖酵解為主的代謝；腫瘤細胞快速增殖所必須的大分子物質包括氨基酸、核酸和磷脂則主要來源于細胞有氧糖酵解的中間產物。這種代謝轉變是腫瘤發生、發展最為基礎的生物活動，其中關鍵性的癌基因在代謝轉變過程中具有重要作用[2-4]。

垂體腫瘤轉化基因(pituitary tumor transforming gene，PTTG)是Pei等1997年首次采用差異顯示PCR等分子生物技術分離出的新型原癌基因。該基因在多種惡性腫瘤組織中均呈高表達，包括乳腺癌、直腸癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、甲狀腺癌及中樞神經系統腫瘤等。PTTG在正常卵巢組織弱表達，或檢測不到，但在卵巢癌組織中的表達水平與腫瘤組織的分化程度呈正相關[5]。在細胞水平的研究發現，原癌基因PTTG具有安全素樣作用，參與細胞分裂過程中姐妹染色體的分離，DNA的修復，細胞周期調控，細胞分化以及器官發育等多種生物功能[6]。對其上游作用因子的研究發現，成纖維細胞生長因子b(fibroblast growth factor b，bFGF)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)、胰島素、轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)等多種生長因子可通過磷脂酰肌醇三磷酸激酶信號通路(phosphatidylinositol triphosphate signal pathway，PI3K/AKT)或絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)級聯途徑影響PTTG的生物功能，涉及腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲、轉移、腫瘤血管形成和腫瘤上皮細胞的間質轉變(epithelial mesenchymal transition，EMT)[7-8]。

近年來研究發現腫瘤細胞主要以糖酵解作為主要的代謝方式，即使在氧氣充足的情況下仍舊以糖酵解為主要的代謝途徑，而其線粒體的氧化磷酸化代謝存在缺陷或不同程度的供能異常，該現象被稱為有氧糖酵解或Warburg效應。癌基因PTTG對卵巢癌細胞糖酵解代謝的作用目前尚不清楚。據此，本文收集了卵巢癌及正常卵巢的組織標本，通過組織水平和細胞水平的實驗，探討PTTG對卵巢癌細胞增殖的影響，卵巢癌與正常卵巢組織間PTTG和糖酵解相關酶表達差異，并分析卵巢癌中PTTG與糖酵解相關酶之間的關系。

1資料與方法

1.1臨床病例資料

13例正常卵巢組織標本和97例卵巢癌標本均收集于西安市第四醫院，見表1。

1.2卵巢癌細胞株

人卵巢癌細胞株：A2780、SKOV-3、HO-8910和OVCA433購自上海中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫(Chinese Academy of Sciences Typical Culture Preservation Committee Cell Bank，CASTCPCCB)，培養保存于西安交通大學醫學院環境與遺傳實驗室。本實驗中所有使用細胞的傳代次數不超過50代。

1.3實驗方法

1.3.1免疫組織化學染色和 Western blotting檢測

應用組織學染色方法(HE染色、免疫組織化學染色)和 Western blotting檢測法對正常卵巢組織、卵巢癌組織和卵巢癌細胞中PTTG及參與有氧糖酵解代謝過程的幾個關鍵性酶進行檢測，包括己糖激酶(hexokinase，HK)、磷酸果糖激酶(phosphofructokinase，PFK)、丙酮酸激酶2(pyruvate phosphokinase，PKM2)、乳酸脫氫酶A(lactate dehydrogenase，LDHA)和葡萄糖轉運子1(Glucose transporter 1，GLUT-1)。

1.3.2 Western blotting實驗、細胞增殖檢測、軟瓊脂克隆形成實驗

按照分子生物學實驗學方法進行Western blotting實驗、細胞增殖檢測(MTT法)、軟瓊脂克隆形成實驗[9]。

1.3.3 RNA干擾

應用RNA干擾方法，設計針對PTTG的干擾片段，篩選干擾效果最佳的siRNA，構建PTTG慢病毒干擾載體，沉默原癌基因PTTG，建立PTTG干擾的穩定轉染的細胞株(PTTG-shRNA 卵巢癌細胞株)，通過MTT和克隆形成實驗檢測細胞干擾后的增殖能力、克隆形成能力的改變。

1.4統計學方法

應用SPSS 17.0統計軟件對實驗結果進行分析，組間分析采用Two-way ANOVA分析。 PTTG表達強度與病理分級，PTTG表達水平與LDHA、PKM2、GLUT-1表達水平的相關性用Pearson檢驗進行分析，以P<0.05為有統計學意義。

2結果

2.1病例詳細資料

收集西安市第四醫院醫院2010至2013年有完整病例資料的卵巢癌(組織學類型均為上皮性卵巢癌)手術患者病理標本68例。全部病例術前均未接受放、化療。納入病例的詳細資料見表1：上皮性卵巢癌共68例，年齡在23～72歲之間，中位年齡是53歲。組織學分化特征：其中漿液性腺癌32例，粘液性腺癌18例，子宮內膜樣腺癌12例，透明細胞癌6例。根據國際婦產科聯合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)指南2012版手術病理分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期6例，Ⅲ期51例，Ⅳ期7例。除Ⅰ期中2例患者因年輕行保守性手術外，Ⅳ期7例患者行姑息性腫瘤細胞減滅術外，其余患者均實施了規范的卵巢癌手術分期手術(包括全子宮、雙側附件、大網膜、闌尾切除加盆腔淋巴結清掃術)。另外，選取13例正常卵巢組織標本(從Ia期宮頸癌患者術后標本獲得)作為對照。

表1 卵巢癌病例基本信息[n(%)]

Table 1 The general information of patients with ovarian cancer[n(%)]

2.2免疫組織化學法檢測正常卵巢和卵巢癌組織中垂體腫瘤轉化基因和糖酵解代謝相關酶的表達

13例正常卵巢組織及68例卵巢癌病理組織進行免疫組織化學染色，結果顯示，正常卵巢組織PTTG表達水平微弱，而在各種組織類型的卵巢癌組織中PTTG表達水平明顯增加，見圖1。根據漿液性卵巢癌按照組織細胞的分化程度的不同，分為高、中、低分化組，發現隨著卵巢癌組織惡性分化程度的增加，PTTG表達水平也呈現出顯著增加的現象，見圖2。此外，參與腫瘤組織糖酵解代謝的相關酶LDHA、PKM2和GLUT-1的表達水平隨著PTTG表達水平的增加呈現出逐漸增加現象，，并呈現出正相關關系(相關系數r=0.839～0.987區間，P<0.01)，見圖2。

圖1 不同組織類型的卵巢癌與正常卵巢組織PTTG表達水平(HE染色和免疫組織化學法)

Fig.1 PTTG expression levels of ovarian cancer tissues of different types and normal ovarian tissue (HE staining and immunohistochemical staining)

圖2 不同分化程度的漿液性卵巢癌組織與正常卵巢組織PTTG、HK、PFK、LDHA、PKM2、GLUT-1表達水平差異(HE染色和免疫組化)

Fig.2 Differences in expression levels of PTTG, HK, PFK, LDHA, PKM2 and GLUT-1 between serous ovarian cancer tissues of different differentiated degree and normal ovarian cancer tissue (HE staining and immunohistochemical staining)

2.3 Western blotting檢測正常卵巢和卵巢癌組織中垂體腫瘤轉化基因和糖酵解代謝相關酶的表達

Western blotting檢測正常卵巢及卵巢癌組織PTTG、 LDHA、PKM2和GLUT-1的表達情況，結果與免疫組化結果相一致，即在正常的卵巢組織中PTTG表達微弱(灰度為0.705±0.13)，而在卵巢癌組織中呈現高表達(灰度為2.616±0.33，n=58)，并與卵巢癌組織的惡性分化呈正相關性(Pearson檢驗r=0.908，P=0.012)；LDHA、PKM2和GLUT-1的表達水平也隨著PTTG表達水平的增加，呈現出逐漸增加的表達水平，見圖3A。

2.4 Western blotting檢測4株常用卵巢癌細胞的垂體腫瘤轉化基因表達差異

Western blotting檢測4株常用卵巢癌細胞(A2780、SKOV-3、HO-8910和OVCA433)的PTTG表達水平，結果顯示，4株胰腺癌細胞中均存在PTTG的表達，其中HO-8910、SKOV-3的PTTG表達水平顯著高于A2780、OVCA433，進一步檢測參與細胞糖酵解的相關酶的表達水平的變化，發現低分化的SKOV-3、HO-8910細胞HK、PFK、LDHA、PKM2和GLUT-1的表達水平也高于高分化的A2780、OVCA433細胞，見圖3B。

圖3A 不同分化程度的漿液性卵巢癌組織與正常卵巢組織PTTG、HK、PFK、LDHA、PKM2、GLUT-1表達水平差異(Western blotting)

Fig.3 A Differences in expression levels of PTTG, HK, PFK, LDHA, PKM2 and GLUT-1 between serous ovarian cancer tissues of different differentiated degree and normal ovarian cancer tissue (Western blotting)

圖3B 4株卵巢癌細胞PTTG、PKM2、LDHA、GLUT-1在組織、細 胞表達水平差異

Fig.3B Differences in protein expression levels in PTTG, PKM2, LDHA and GLUT-1 in 4 strains of ovarian cancer cells

2.5下調垂體腫瘤轉化基因對卵巢癌細胞A2780/SKOV-3增殖的影響

前期研究發現，PTTG的表達水平隨著卵巢癌組織、細胞分化的惡性程度的增加而相應的增高，呈現出正相關關系。故推測通過下調PTTG的表達水平可以抑制卵巢癌細胞的快速增殖。成功構建慢病毒干擾載體PTTG-shRNA1和PTTG-shRNA2下調卵巢癌細胞株A2780/SKOV-3 PTTG的表達水平，見圖4：A. qRT-PCR mRNA水平證實PTTG-shRNA2較PTTG-shRNA1更有效沉默PTTG；B. Western blot驗證PTTG-shRNA2較PTTG-shRNA1更有沉默PTTG蛋白表達。

圖4 慢病毒載體下調癌基因PTTG的表達水平并篩選有效干擾載體

Fig.4 Knockdowning PTTG protein expression level by lentivirus vector and screening of most efficient interference vector

2.6下調垂體腫瘤轉化基因的表達水平抑制卵巢癌細胞的增殖

通過MTT法分別于12、24、36、48、60、72小時檢測A2780/SKOV-3 PTTG-shRNA兩株穩定轉染的細胞的增殖水平，以空載體轉染A2780/SKOV-3 EV-shRNA的細胞為對照，結果顯示，慢病毒干擾載體沉默PTTG后，卵巢癌細胞的增殖能力顯著受到抑制，有氧糖酵解相關酶的表達水平也顯著下降(干擾前后灰度2.212±0.36 vs 0.782±0.18，P<0.01)，PTTG慢病毒干擾載體可顯著抑制A2780/SKOV-3的增殖；進一步采用軟瓊脂糖克隆形成實驗檢測了A2780/SKOV-3的克隆形成能力，結果顯示PTTG慢病毒干擾載體可顯著抑制A2780/SKOV-3 的克隆形成能力；說明PTTG癌基因在卵巢癌細胞的增殖過程中具有重要作用,見圖5。

注：A. PTTG-shRNA抑制卵巢癌細胞增殖；B. PTTG-shRNA抑制卵巢癌細胞克隆形成；C. PTTG-shRNA阻斷卵巢癌細胞對EGF刺激的增殖效應。

圖5 PTTG-shRNA對卵巢癌細胞增殖的影響

Fig.5 The impact of PTTG-shRNA on proliferation of ovarian cancer cells

2.7 PTTG-shRNA降低A2780/SKOV-3有氧糖酵解關鍵酶的表達水平

糖酵解代謝調節的研究發現，限速酶在該過程中具有至關重要的調節作用，決定著代謝流的方向和反應速度，在腫瘤細胞糖酵解反應中具有關鍵性的調節作用。本課題就此問題進一步檢測了PTTG沉默后參與糖酵解代謝的調節的相關酶的表達水平變化，發現A2780/SKOV-3 PTTG-shRNA較A2780/SKOV-3 EV-shRNA 糖酵解代謝相關調節酶HK、PFK、PKM2、LDHA和GLUT-1表達水平均顯著下降，見圖6。

圖6 PTTG下調對糖酵解代謝相關調節酶表達水平的影響

Fig.6 The effect of knockdowning PTTG on related enzymes of glycolysis

3討論

3.1腫瘤細胞的Warburg效應

幾乎所有腫瘤細胞均表現出快速增殖的生物特性，也是腫瘤組織得以長期存在、發生侵襲轉移以及腫瘤治療耐藥的主要原因之一，但對于細胞快速增殖的原因目前仍然不清楚[10-12]。近年來，隨著對腫瘤細胞代謝研究的深入，發現腫瘤細胞本質上具有不同于正常細胞的代謝表型，即Warburg效應，腫瘤細胞即使在氧氣充足的環境中仍然以有氧糖酵解為主要的代謝供能方式，這種改變的代謝表型以滿足轉化細胞和腫瘤細胞的快速增殖的基礎物質需求，為滿足癌細胞合成的要求，癌細胞的代謝調節也發生了響應的變化[13-15]。

目前對于原癌基因PTTG在腫瘤發生發展中的作用研究較多，并且已經作為幾種惡性腫瘤的分子標記，包括肝癌、肺癌、垂體腫瘤等[16]，但該基因在卵巢癌細胞代謝轉變方面的分子機制研究較少。Wang 等[17]研究發現PTTG通過c-myc通路調節卵巢癌細胞的代謝轉變，并且促使卵巢癌細胞的代謝流轉向分化細胞特有的線粒體氧化代謝轉變，研究認為PTTG有望成為卵巢癌代謝調節的生物靶點。

3.2 垂體腫瘤轉化基因通過抑制有氧糖酵解代謝而抑制卵巢癌細胞的快速增殖

研究結果顯示，在各種類型的卵巢癌組織中PTTG表達水平顯著增加；隨著卵巢癌細胞分化程度的惡化，PTTG的表達水平也顯著增加，參與糖酵解的相關酶表達水平也隨之增加。細胞水平研究發現，在低分化卵巢癌細胞PTTG表達增加，糖酵解相關酶HK、PFK、LDHA、PKM2以及GLUT-1表達水平顯著高于高分化的卵巢癌細胞。下調PTTG基因后，發現卵巢癌細胞的增殖顯著受到抑制，同時發現癌細胞的克隆形成能力也顯著抑制，說明下調癌基因PTTG可以抑制卵巢癌細胞的增殖。為了探討PTTG的作用機制，進一步檢測了PTTG下調后卵巢癌細胞的有氧糖酵解相關酶，結果顯示HK、PFK、LDHA、PKM2和GLUT-1表達水平也顯著下降。以上結果說明PTTG可能通過降低有氧糖酵解反應過程中的相關調節酶的表達水平，而實現其抑制有氧糖酵解代謝的作用，從而抑制卵巢癌細胞的快速增殖。

根據本課題的研究工作，推測，通過沉默原癌基因PTTG，使PTTG蛋白表達下降，抑制有氧糖酵解代謝的多種酶，使丙酮酸進入線粒體的三羧酸循環，促進細胞的氧化磷酸化代謝，轉變腫瘤細胞的代謝表型，抑制腫瘤細胞的快速增殖。本研究對原癌基因PTTG對卵巢癌細胞增殖代謝的研究，將為卵巢癌的代謝轉變調節提供一定的基礎研究依據，進一步為PTTG有望作為卵巢癌的分子靶向治療提供一定的依據。

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[專業責任編輯：楊筱鳳]

Knockdowning PTTG to inhibit proliferation of ovarian carcinoma cells via downregulating correlative enzymes of aerobic glycolysis

WANG Xiu1, YANG Ai-jun1, CAI Feng-mei1, WANG Hai-yan2, FENG Yan1

(1.Department of Gynecology and Obstetrics of Xi’an Fourth Hospital, Shaanxi Xi’an 710004, China;2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

Objective To explore effect of pituitary tumor transforming gene (PTTG) on ovarian cancer cells proliferation and its mechanism. Methods From 2010 to 2013 totally 68 pathological samples were collected from cases of ovarian carcinoma with complete clinical data in Xi'an Fourth Hospital.Relationship between PTTG and aerobic glycolytic correlative enzymes protein including hexokinase (HK), phosphofructokinase (PFK), pyruvate phosphokinase 2 (PKM2), lactate dehydrogenase (LDHA) and Glucose transporter 1(GLUT-1) was detected by immunohistochemistry and Western blotting from the aspects of tissue and cell. Stable PTTG silenced cell lines were established by downregulating PTTG with lentivirus interference vector. Cellular proliferating ability was detected by MTT and soft agarose clone trial. Protein expression levels of correlative enzymes involving in aerobic glycolysis after PTTG knockdown and glucose transporter (GLUT) were detected with Western blotting, and the mechanism was explored. Results PTTG expression levels showed positive correlation with enzymes involving in aerobic glycolysis including HK, PFK, PKM2, LDHA and GLUT-1 on ovarian cancerous tissue and cell levels (rvalue ranged from 0.839 to 0.987,P<0.01). The proliferating ability of ovarian cancer cells were inhibited correspondingly when suppressing PTTG by lentivirus interference vector, and the protein levels of correlative enzymes involving in aerobic glycolysis reduced significantly (gray level before and after interference was 2.212±0.36 and 0.782±0.18, respectively,t=2.36,P<0.01). The expression levels of PTTG, LDHA, PKM2 and GLUT-1 assayed by Western blotting were similar to immunohistochemistry results between normal tissue and ovarian cancer tissue. PTTG protein level showed subtle expression (gray level was 0.705±0.13，n=13)but high expression level in ovarian cancer tissue (gray level was 2.616±0.33，n=58)，and it presented positive correlation with malignant differentiation(r=0.908，P=0.012). Conclusion PTTG could inhibit metabolism of acrobic glycolysis and thus inhibit rapid proliferation ovarian cancer cells probably through downregualting protein expression levels of correlative enzymes involving in aerobic glycolysis.

ovarian cancer; pituitary tumor transforming gene (PTTG); aerobic glycolysis; cellular proliferation

2016-09-09

王 秀(1975-)，女，副主任醫師，主要從事婦科腫瘤研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.11.017

R711.75

A

1673-5293(2016)11-1343-05