抑郁癥與甲狀腺功能狀態的關系研究進展

李廣權 李貴星

(三六三醫院檢驗科，四川 成都 610041)

1 四川大學華西醫院實驗醫學科

抑郁癥與甲狀腺功能狀態的關系研究進展

李廣權 李貴星1

(三六三醫院檢驗科，四川 成都 610041)

抑郁癥；甲狀腺功能減退；亞臨床甲狀腺功能減退

甲狀腺合成人體所需的甲狀腺激素(T4)對促進生長發育、糖代謝及對脂質的合成與分解、維持神經系統興奮性等具有重要作用。在不同甲狀腺功能狀態下：如甲狀腺功能亢進(甲亢)或甲狀腺功能減退(甲減)時，T4過多或不足均可對一些疾病產生影響。有研究證實抑郁癥(DD)患者存在T4水平的異常〔1〕,DD患者與甲減患者有相似的臨床表現且甲減常伴發DD狀態。現將DD與甲狀腺功能狀態的關系研究綜述如下。

1 DD診斷標準與臨床分型

1.1DD診斷標準 當前常用的診斷標準有：國際疾病診斷標準第10版(ICD-10)、美國精神障礙的診斷與統計手冊第5版(DSM-Ⅴ)及我國1994年公布執行的中國精神疾病分類方案與診斷標準(CCMD-2-R)，雖然DD診斷標準目前還存在諸多爭議〔2〕，但已為眾多的精神科臨床專業人員所接受。其中大多數采用美國的精神疾病診斷與統計手冊(DSM)來診斷，2013年公布的DSM-Ⅴ〔3,4〕診斷標準與DSM-Ⅳ相比，降低了診斷為飲食失調性DD患病率，增加了神經性食欲缺乏性DD患病率。Chi等〔5〕研究表明，在不同的診斷標準中，根據DSM標準的患病率是低于其他特殊標準，但是在評估和干預DD患者前，不同的診斷方法都應該考慮。

1.2伴有亞臨床甲減的DD臨床分型 研究〔6〕發現，T4異常的DD患者中，以亞臨床甲減居多。Musselman等〔7〕研究認為,伴有亞臨床甲減的DD患者可大致分為4種。第一類為DD患者血清T4濃度較正常對照組偏低,促甲狀腺激素(TSH)偏高。第二類為DD患者的血清T4濃度與正常對照組無明顯差異,但TSH 較正常對照組偏高。第三類和第四類均表現為T4、三碘甲狀腺原氨酸(T3)及TSH 濃度與正常對照組均無明顯差異。但第三類患者的TSH 對促甲狀腺釋放激素(TRH)的刺激呈過度反應，第四類患者TSH 對TRH 的刺激反應正常，但是血清中抗甲狀腺球蛋白抗體(SAT)陽性率明顯高于正常對照組。Kraus等〔8〕報道發現，DD病人的TSH過度反應高達38%,而對照組僅為6%。Sylvén等〔9〕研究指出，TSH可作為產后DD篩查的一項非常經濟的常規指標。

2 DD危險因素及患病率調查

針對DD的患病率調查，采用調查方法是多樣的，所以調查方法不同,所得患病率結果也會不盡相同。但是有一點可以肯定，針對老年人群DD的患病率是被低估了的。Allan等〔10〕研究表明，在老年人群中DD沒有被診斷和治療的超過癡呆癥，這是由于DD患者沒有表現出典型的特征，包括焦慮，軀體癥狀及功能改變等。年齡相關的心理健康和身心障礙是引起老年人群發生DD的主要危險因素。心血管疾病包括腦卒中、心肌梗死、糖尿病等增加了DD的風險，同樣，癡呆也是DD的危險因素。寂寞等心理因素和與退休有關的社會因素，喪友及獨立性的喪失也會增加患DD的風險，以前有DD和焦慮癥病史的患者同樣增加了在以后生活中患DD的風險。所以，評估和診斷DD，應該基于患者以前的病史，針對出現DD的當前癥狀和功能上有意義的改變應至少持續2 w以上才可做出診斷。Plaza等〔11〕研究表明，童年時代遭受過虐待或產后早期的甲狀腺功能不全也是引起DD的原因。排除貧血、葉酸和維生素B12缺乏等器質性病變及甲減等與DD有類似癥狀的疾病史是非常重要的。目前DD患病率調查方法有：老年精神狀況量表(GMS)和老年DD量表(GDS)，并分別輔助配套的計算機診斷系統(AGECAT)和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)。Palsson 等〔12〕研究報道老年人群的DD年發病率為：男性1.2%，女性3.0%。當然，年齡也是影響DD發生的重要因素，隨著年齡增加DD的患病率增加，DD根據年齡段分組，年發病率為：70～79歲為1.7%，80～85歲就增加到4.4%。同時，性別也是影響DD患病率的重要因素，總的說來，男性DD患病率低于女性。男性患病率為23%，女性則高達1倍左右，為45%。Howland〔13〕研究指出，在對難治性DD患者研究中，發現甲減與難治性DD呈明顯正相關。有52%的難治性DD患者證實有亞臨床甲減，而一般的抑郁癥患者只有8%～17%。對于患有軀體疾病的住院患者中,伴發心境障礙者的比例更高，可能高達20%～40%。當然更重要的是還應該防止DD患者自殺,因為根據研究報道，10%～15%的DD患者自殺〔14〕。Kim等〔15〕研究表明，促卵泡激素(FSH)可以用來預測有自殺傾向和意圖的女性嚴重DD患者。

3 DD患者的甲狀腺功能狀態

多數研究〔16〕認為，甲減可以引起DD。Joffe等〔17〕研究表明，甲狀腺功能的篩查常常作為對DD患者的常規評估。這類患者常有單獨的TSH 升高而并無其他甲狀腺疾病的臨床特征，這經常會誤導臨床醫生去處理此單獨的實驗室發現，導致不必要的檢查和治療。少數研究〔18〕資料顯示DD病人的甲狀腺功能狀態表現是正常的，其游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、TSH指標水平是在正常參考范圍內的。Cooper等〔19〕研究發現，在DD患者中，出現亞臨床甲減高發生率。Gold等〔20〕研究發現，DD患者不僅甲狀腺抗球蛋白抗體陽性率遠高于正常對照組，而且TSH對TRH的刺激呈過度反應。但是由于各研究報道使用的評價TSH刺激反應的標準不同，所以對TSH呈遲鈍反應的結果不盡相同，一般為16%～40%。最近Tsuru等〔21〕研究指出，TRH實驗中，若出現高的TSH，10年后患嚴重DD的可能性很大，而且與性別，年齡，體質指數無明顯相關性。也有研究〔22〕指出，DD嚴重程度與T4水平并無多大關系，而與T4水平下降程度呈正相關。關于甲狀腺功能狀態和DD的研究，Baumgartner〔23〕研究發現，得出結論：①甲亢或甲減可能引起精神疾病癥狀和綜合征，但是甲狀腺疾病沒有典型的癥狀和體征作為特異性診斷。②DD患者大多數至少從實驗室指標上反映甲狀腺功能正常的。③異常T4水平對精神疾病的診斷是不特異的，可能由于如：壓力、體重減輕等中間變量的原因或者單一方法學問題。④所有抗DD治療和預防治療都可能影響T4濃度，這些變化與臨床反應有關。⑤采用TRH與T3治療DD是很有希望的。甲減和DD患者二者的臨床癥狀很相似，常表現為：表情呆滯、生活消極、全身乏力、記憶力減退、社交能力下降、反應遲緩等臨床癥狀。有研究〔24〕表明:雖然甲減的患者有時也可能出現DD患者的精神癥狀,但只有甲減與DD狀態之間才有共發性,也就是甲減只可導致甲減患者呈DD狀態，若患者出現其他精神疾病，則無一定的相關性。Brownlie等〔25〕發現，甲亢與患者情感障礙有一定的共發性。也就是甲亢患者經治療后也會出現DD狀態，盡管其血清T4水平在正常范圍內。說明DD狀態與T4水平不一定相關，而與其水平的動態下降有關。也即要觀察DD治療效果，甲狀腺激素水平的動態變化可以作為一個觀察指標。Ittermann等〔26〕研究證實，未經治療處理的甲減患者與DD和焦慮狀態有關，而未經治療處理的甲亢患者只與DD狀態有關，血清TSH水平與抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)抗體與DD和焦慮狀態沒有明顯關聯。

4 抗DD治療與T4的關系

對DD患者進行治療是與其自身T4水平之間是相互影響的。對DD治療包括使用藥物、心理及物理治療等，這些在一定程度上均可引起DD患者體內T4水平的變化。當然，DD患者體內的T4水平的變化也會對DD患者的治療效果產生影響。Pies〔27〕研究認為，目前對處于亞臨床甲減的DD患者的診斷和治療，還存在一定爭議。處于亞臨床甲減狀態主要是由于DD患者對治療呈遲鈍反應的影響。橋本甲狀腺炎很容易出現在DD患者人群中，特別是產后婦女，將導致患者處于甲減狀態。Freeman等〔28〕研究發現，超過5%的人群有躁狂型DD，而鋰鹽作為一種便宜而有效的治療藥物，對急性躁狂癥，躁狂型DD的預防治療起著重要作用。Kraszewska等〔29〕研究也表明在對1 963例躁郁型DD患者采用鋰鹽治療發現，有效阻止了DD和躁狂發作及減少了患者自殺的風險。甲狀腺和下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)對DD患者的治療起了關鍵性的作用。長期鋰鹽治療主要副作用是引起甲狀腺腫和甲減及誘導產生甲狀腺自身免疫性疾病的增加。進一步闡明了針對長期鋰鹽治療的DD患者監測甲狀腺功能可有效降低并發癥的發生。Bschor等〔30〕研究指出，采用鋰鹽治療的躁狂性DD患者可引起腎小球濾過率和尿濃縮能力輕微的降低，但是出現腎衰竭的患者少見。該研究同時發現，對于沒有很好監測或有太高的血清鋰鹽濃度的DD治療患者，其發生腎衰竭的風險是存在的；鋰鹽治療可能有腎損傷的DD患者其血清的鈣濃度有所增加，因此推薦定期的血清鈣控制作為對鋰鹽治療的DD患者的監測。研究還發現，鋰鹽治療的DD患者若出現甲減或亞臨床甲減，不是停止鋰鹽治療的指針，而是應該采用T4替代治療的指針。Cooper等〔19〕研究采用幾種治療模式的比較中，發現T4，尤其是T3是抗DD治療的加速劑。T4作為增補劑是基于甲狀腺功能和DD兩者雙向關系的證據支持，但較少的證據表明T4可以作為抗DD治療的增效劑。van Harten等〔31〕研究指出，雖然使用激素治療有DD癥狀的甲減病人有一定的理論基礎，但是使用T4治療亞臨床甲減患者和DD狀態患者還缺乏證據支持。Oglodek等〔32〕研究發現，電休克治療和睡眠剝奪治療均可引起T4 明顯變化，那些對電休克療法有效的病人的T4 較治療前下降。Demartini等〔33〕研究發現，采用T4水平評價DD的療效判定，目前較一致的觀點認為：對T4水平偏高的DD患者療效優于T4水平偏低的DD患者。TSH遲鈍反應也作為預測DD治療療效預測的一個指標，如果TSH呈遲鈍反應，一般認為是療效很好的判定指標，雖然TSH遲鈍反應試驗還存在一定爭議。Cooper等〔19，34〕研究指出，目前普遍認為，T4及內分泌激素可以作為抗DD治療的增效劑。

5 T4參與DD發生的可能機制

T4參與了機體的新陳代謝，使得機體基礎代謝率增加，對糖類、蛋白質及脂肪的合成及分解，多種神經遞質的合成及代謝起著重要作用。若缺乏，則機體出現DD狀態。研究發現，采用正電子發射掃描術(PET)監測大腦皮質血流，發現DD患者中大腦皮質血流與T4水平呈正相關，與DD嚴重程度呈負相關〔35〕。甲狀腺激素偏低只出現在部分DD患者中，而且采用T4治療DD患者，只能對部分DD患者治療有效。說明T4水平只會影響部分DD患者，那么怎樣解釋DD患者中T4水平高低不一致的現象？目前有幾種解釋：第一種解釋就是DD的異質性，就是神經遞質的變化對T4的影響不一致造成不同DD患者甲狀腺激素水平的不一致。第二種解釋就是T4的代償機制，Duntas等〔16〕研究認為，當神經遞質〔5-羥色胺(HT)、去甲腎上腺素(NE)、乙酰膽堿(Ach)等〕紊亂后，機體的正性調節發生作用，使得DD患者的甲狀腺激素水平增加，阻止DD患者的病情向不利的方向發展，但是長期的代償狀態會發展為失代償，逐漸發展為甲減，但是上述解釋都缺乏有力的證據。根據Kalra等〔36〕研究發現，針對DD的治療，若單獨使用抗DD劑治療或者T4治療，治療效果均不好，兩者聯合治療效果明顯提高，說明DD患者可能出現T4與神經遞質同時異常的情況，進一步說明甲狀腺功能不同狀態對DD的發生和康復均起著不可估量的作用。Duntas等〔16〕研究指出，甲減與DD之間的聯系有不可辯駁的證據：引起情感疾病和心理疾病。DD患者中有很高甲減的發生率，甲減患者中也有很高的DD發生率。甲減患者顯示了相當多的血流改變和腦部的葡萄糖代謝改變。另外，研究〔37〕發現，DD患者可能出現能影響記憶功能的海馬回的結構改變。另外甲狀腺過氧化物酶抗體被認為是DD的特征性標記物，DD的癥狀是變化的不總表現為甲狀腺功能障礙。另外，葡萄糖穩態和快速的失重和T4和DD癥狀增加有關，采用T4治療超過65歲的老年人群是不能提高認知能力，與之比較，采用T3作為抗DD治療有明顯的改變。T4轉運蛋白的基因變異或者脫碘化酶Ⅰ和Ⅱ使得DD患者易受感染，因此個性化治療應該被實施。Foltyn等〔38〕研究認為，在DD患者中，TRH被5-HT保持了低的抑制作用并減少了大腦內5-HT濃度，將導致腦組織內TRH濃度增加，這種機制使TSH對TRH的刺激呈遲鈍反應。

綜上，DD患者的甲狀腺功能狀態表現不一。DD患者的嚴重程度與T4水平關系不大，而與T4水平的下降程度呈正相關。所以T4可以作為DD患者常規篩查指標，但不能作為DD的一個特異性生物學標志。對DD患者治療將影響機體內T4水平，T4水平偏高的DD患者療效優于T4水平偏低的患者，T4可以作為抗DD治療的增效劑。目前僅僅推測T4參與了DD的形成，具體原因還有待進一步研究。

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李廣權(1973-)，男，碩士，主任技師，主要從事甲狀腺功能研究。

R446.11+2

A

1005-9202(2017)20-5197-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.110

〔2016-07-15修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)