新型抗血小板藥物替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的研究進展

劉 娛 王蒙蒙 卜麗梅

(吉林大學第一醫院干部病房，吉林 長春 130021)

新型抗血小板藥物替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的研究進展

劉 娛 王蒙蒙 卜麗梅

(吉林大學第一醫院干部病房，吉林 長春 130021)

替格瑞洛；急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死以及ST段抬高型心肌梗死。抗血小板治療是ACS治療的主要策略。P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷聯合阿司匹林的抗血小板治療是目前臨床指南所推薦的標準療法，但存在一定局限性。替格瑞洛是一種新型的環戊基三唑嘧啶類的非噻吩并吡啶類腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑類藥物，化學結構與腺苷類似。

1 替格瑞洛的藥代動力學

1.1 吸收、分布、代謝、排泄 目前針對替格瑞洛藥代學的研究已在健康人、ACS患者、穩定型心絞痛和動脈粥樣硬化患者中開展。在健康人的研究中，單劑量給藥(1～400 mg)后，中位達峰(tmax)時間約為2.5 h，其吸收后，可在體內迅速代謝成活性代謝物，AR-C124910XX tmax中位數為1.5～3.0 h〔1〕，AR-C124910XX的平均tmax為4 h〔2〕。應用替格瑞洛(90 mg，2次/d) 治療第4、8、12周后，母藥和其活性代謝產物的穩態tmax 均為3 h。

在健康人群以及動脈粥樣硬化患者的臨床研究中表明，替格瑞洛及其活性代謝產物的平均血藥濃度和峰濃度(cmax)與服藥劑量量線性相關〔3〕。高脂飲食并不會影響健康人的替格瑞洛平均血藥濃度及 其活性代謝產物的藥時曲線面積 。

1.2 分布 多項研究表明，替格瑞洛及AR-C124910XX吸收后主要分布在血液中，該藥物穩態分布容積約為87.5 L，其分布不受患者性別和年齡影響，其與人血漿蛋白結合率超過99%〔4〕。

1.3 代謝 Teng等〔5〕研究表明，替格瑞洛可在肝臟中代謝多種代謝產物，主要為AC124910XX以及少數的AR-C133913XX等，在這些代謝產物中主要為AR-C124910XX。研究還發現，替格瑞洛主要經過肝臟CYP3A4和CYP3A5系統代謝，可能因為CYP3A抑制劑或誘導劑之間存在著一定的相互作用，所以患者接受替格瑞洛治療的過程中盡量避免同時應用CYP3A強抑制劑及CYP3A強誘導劑。

1.4 排泄 Teng等〔5〕研究還顯示，當給受試者服用14C標記的替格瑞洛后，可在其尿液與糞便中檢測出放射性物質，這些放射性物質占總放射性物質的比例分別為 22.70% 和 54.80%。以上結果說明替格瑞洛及其代謝產物經腎臟排出量較少，故輕度腎損傷的患者無需調整劑量〔6〕。

Teng等〔7〕研究顯示，在服用替格瑞洛的ACS老年患者 (年齡>75歲) 和年輕患者 (年齡<45歲)中，替格瑞洛原藥及代謝產物AR-C124910XX的曲線下面積(AUC)和cmax 約增加20%，同時男性患者藥時AUC和cmax分別比女性患者低37%和52%。但上述的這些性別差異并無統計學意義，所以無需考慮患者的年齡和與性別調整給藥劑量。

2 藥效學

替格瑞洛的藥效學特點主要是具有迅速的、可逆性的抑制血小板作用。該藥是通過非競爭方式抑制P2Y12受體，幾乎不需要G蛋白耦聯受體參與〔8〕，它的代謝不需要通過肝酶代謝轉化，且其代謝產物同時對P2Y12受體具有抑制功能。Komosa等〔9〕的一項通過比較替格瑞洛和氯吡格雷的藥效學的研究比較分析證實：氯吡格雷600 mg的負荷劑量與替格瑞洛180 mg負荷劑量相比，替格瑞洛給藥后較氯吡格雷起效更快，在給藥2 h后，ADP 20Ixmol/L誘導的血小板聚集抑制率可高達88%，而氯吡格雷誘導的血小板聚集抑制率則為38%；在維持階段，90 mg，2次/d口服劑量的替格瑞洛療效仍高于75 mg 1次/d劑量的氯吡格雷。此外，替格瑞洛除抗血小板聚集作用外，該藥還能夠抑制腺苷攝取進而產生ADP效應。他能夠抑制ADP誘導的血管收縮，故而在冠脈痙攣導致的變異性心絞痛的患者中發揮有益作用。

3 不良反應

3.1 出血 與傳統的抗血小板聚集藥物一樣，替格瑞洛常見的不良反應為出血，包括皮下、鼻腔、口腔黏膜等，多為輕至中度，引起消化道及重要臟器出血情況較少，多數患者可以耐受〔10〕。研究證實，替格瑞洛與氯吡格雷相比，它們的出血發生率差異并無統計學意義，但與氯吡格雷組相比，應用替格瑞洛組顱內出血發生率要高〔11〕。

3.2 呼吸困難 多項研究證實，治療劑量替格瑞洛可引起呼吸困難，但程度多為輕、中度的困難，且約30%的患者可在1 w內緩解〔12〕。相比于氯吡格雷，應用替格瑞洛的患者呼吸困難發生率更高。對于原有肺部基礎疾病(如哮喘及慢性阻塞性肺病)的患者，應用替格瑞洛治療后呼吸困難發生率更高，所以該藥應慎用于上述患者〔4〕。

3.3 心律失常 應用替格瑞洛治療的患者偶可發生緩慢性心律失常，但多為癥狀較輕的心律失常，且持續時間短，常在夜間發作。Scirica等〔13〕以2 908例ACS患者為研究對象，通過對心電圖的分析，患者在用藥1 w內，替格瑞洛組和氯吡格雷組治療的患者竇性心律超過3 s的發生率存在差異；但用藥1個月后，兩組心律失常發生率差異無統計學意義。

3.4 其他 Cheng〔14〕研究表明，少數患者應用替格瑞洛治療后會出現頭痛、 惡心等癥狀，但發生率一般較低，均不超過6.5%；研究還表明，對于導致男性乳腺增生發生率，氯吡格雷導致發生率低于替格瑞洛。替格瑞洛還可使患者肌酐及血尿酸水平升高，但發生率同樣較低。

4 經濟學效益

對于通過來源于多國的替格瑞洛經濟學研究分析表明，在治療ACS方面，每延長一個生活質量調整年(QALY)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛的花費明顯低于傳統成本-效果閾值〔15〕。何江江等〔16〕的結論與之相符，因此替格瑞洛具有長期的成本-效果優勢。

5 指南推薦

在多國臨床指南推薦中，已將新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛提升為Ⅰ類推薦。2014 ACC/AHA非ST段抬高型ACS管理指南〔17〕：對于接受早期侵入性治療或缺血指導策略治療，若無禁忌證的患者，推薦應用P2Y12抑制劑(氯吡格雷或替格瑞洛)，替格瑞洛應用負荷劑量180 mg 1次/d或90 mg 2次/d維持(ⅠB類)；對接受早期侵入性或缺血指導策略治療，且無禁忌證患者，應用P2Y12抑制劑時，優先選擇替格瑞洛是合理的(Ⅱa B類)。2014ESC血運重建指南〔18〕：NSTE-ACS抗栓治療中無論最初治療策略如何，若無禁忌證時，替格瑞洛適用于中高危缺血事件風險的患者(ⅠB類)，STEMI抗栓治療中除非有明確禁忌證(如大出血)，P2Y12抑制劑應聯用阿司匹林至12個月，可選藥物(ⅠB類)包括普拉格雷60 mg后10 mg 1次/d維持或替格瑞洛180 mg后90 mg 2次/d或氯吡格雷600 mg后75 mg 1次/d(僅在普拉格雷或替格瑞洛有禁忌證時應用)。

6 結 論

替格瑞洛作為一種新型的抗血小板聚集藥物，具有良好的耐受性以及合理的安全性，并且有很大的應用優勢。在臨床工作中，需根據個體差異來選擇應用氯吡格雷或替格瑞洛，來使患者最大獲益。根據目前研究，除存在明確的禁忌證，如顱內出血史、較重不能耐受的呼吸困難、顯著竇性心動過緩等，均可考慮使用替格瑞洛。目前，國內外對于該藥的研究仍存在一定局限性：(1)對于該藥物的藥動學、藥效學以及臨床使用研究較多，而對于其可產生的不良反應的分析較少，更少見的是對不良反應的發生機制的研究以及詳細說明；(2) 近幾年，雖有多項關于該藥物的臨床研究報道，但更多是對已有研究進行綜述和分析，新型的藥物臨床研究較少；(3) 該藥物在亞洲人群中所開展的臨床研究較少 。因此醫務工作者還應繼續對其臨床應用及不良反應進行更深一步的研究和系統評價，為治療ACS、有效抗血小板聚集治療奠定理論基礎。

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〔2016-11-15修回〕

(編輯 袁左鳴)

卜麗梅(1963-)，女，教授，碩士生導師，主要從事心血管疾病研究。

劉 娛(1990-)，女，在讀碩士，主要從事心血管疾病研究。

R543.3

A

1005-9202(2017)07-1797-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.099