甘草次酸的抗肝癌作用機制及其作為肝靶向配體的研究進展Δ

梁勁康，吳志玲，吳廣輝，張桂君#（.廣東溫氏大華農生物科技有限公司，廣東云浮 527400；2.廣東藥科大學藥學院，廣州 50006）

甘草次酸的抗肝癌作用機制及其作為肝靶向配體的研究進展Δ

梁勁康1，2＊，吳志玲1，吳廣輝1，張桂君1#（1.廣東溫氏大華農生物科技有限公司，廣東云浮 527400；2.廣東藥科大學藥學院，廣州 510006）

目的：為甘草次酸作為肝靶向配體的開發應用提供參考。方法：以“甘草次酸”“肝癌”“肝靶向”“給藥系統”“Glycyrrhetinic acid”“Liver cancer”“Hepatocellular carcinoma”“Liver targeting”“Drug delivery system”等為關鍵詞，組合查詢1990－2016年在PubMed、ScienceDirect、中國知網、萬方、泉方學術等數據庫中的相關文獻，從甘草次酸的抗肝癌藥理活性、肝靶向作用機制以及作為肝靶向修飾配體的研究等方面進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻2 796篇，其中有效文獻34篇。甘草次酸可通過多種途徑抑制肝癌細胞的增殖。甘草次酸具有毒性低、易結合的特點，不僅可作為前藥的靶向配體，而且其修飾的藥物載體也能特異性地靶向至肝癌病變部位。但是，甘草次酸介導的靶向給藥體系在肝疾病模型中能否達到理想的肝靶向作用以及如何避免損傷正常肝組織，仍需進一步的研究探索。

甘草次酸；肝癌；作用機制；肝靶向；配體；給藥系統

肝靶向藥物遞送系統主要采用物理或化學的方法將特定的配體引入藥物載體，通過配體與細胞膜上的相應受體發生特異性結合，介導細胞實現對修飾有配基的載體材料的高效內吞，提高被包載藥物在肝的累積量、延長藥物半衰期，從而達到減少給藥劑量和次數、降低藥物毒副作用的目的。目前在肝靶向給藥系統的研究中，應用較廣泛的肝靶向配體包括識別去唾液酸糖蛋白受體的半乳糖和乳糖、識別膽酸受體的膽酸鹽、識別清道夫受體的高密度脂蛋白、識別甘露糖受體的甘露糖、識別甘草酸/甘草次酸受體的甘草酸以及甘草次酸等[1-4]。但是，王蔚等[5]認為，去唾液酸糖蛋白受體的密度和結合活性會隨著生理病理條件的變化而發生改變，可能會導致其對半乳糖配基的特異性識別作用減弱；而膽酸及清道夫受體介導的肝靶向給藥系統在體內并無顯著的肝靶向作用。鑒于乳糖、半乳糖和膽酸等肝靶向配體的不足以及甘草次酸自身的抗肝癌藥理活性，研究學者開始關注具有潛在肝靶向能力的甘草次酸，他們利用甘草次酸開展了一系列研究并且取得了一定成果。筆者以“甘草次酸”“肝癌”“肝靶向”“給藥系統”“Glycyrrhetinic acid”“Liver cancer”“Hepatocellular carcinoma”“Liver targeting”“Drug delivery system”等為關鍵詞，組合查詢1990－2016年在PubMed、ScienceDirect、中國知網、萬方、泉方學術等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻2 796篇，其中有效文獻34篇?，F從甘草次酸的抗肝癌藥理活性、肝靶向作用機制以及作為肝靶向修飾配體的研究等方面進行綜述，為甘草次酸作為肝靶向配體的開發應用提供參考。

1 甘草次酸的抗肝癌藥理活性

甘草次酸為中藥甘草的主要活性成分甘草酸的代謝苷元，也是甘草中的活性成分之一，屬于齊墩果烷型五環三萜皂苷類化合物?，F代藥理研究表明，甘草次酸具有明顯的抗炎、抗病毒、抗腫瘤作用，臨床上常用來治療慢性肝炎及肝癌。研究表明，甘草次酸的抗肝癌的活性遠高于其母體——甘草酸，甘草次酸在濃度為80 μmol/L時即可抑制肝癌細胞HepG2的增殖，而甘草酸在1 200 μmol/L時仍沒有表現出明顯的抑制作用[6]。甘草次酸可通過誘導腫瘤細胞凋亡、阻遏細胞周期、抑制腫瘤細胞侵襲、誘導腫瘤細胞分化、抑制腫瘤多藥耐藥等多種途徑發揮抗癌作用；與化學藥物聯合應用時可以增強化療效果，并減輕不良反應；對于佛波酯或殺魚菌素等促癌劑誘發的癌變也表現出一定的抑制功能[7]。一方面，甘草次酸可通過激活凋亡因子半胱天冬酶3（Caspase-3）、Caspase-8、Caspase-9以及Bax等促凋亡蛋白的表達；另一方面，甘草次酸可通過下調Bcl-2和Bcl-xL等抗凋亡蛋白以及細胞核因子κB（NF-κB）、誘生型一氧化氮合酶（iNOS）、環氧合酶2（COX-2）等炎癥相關蛋白的表達，提高肝癌細胞線粒體膜通透性，降低線粒體膜電位差，提高細胞內活性氧和一氧化氮的水平，并降低谷胱甘肽含量，阻滯細胞周期于G1期，從而抑制肝癌細胞的增殖[6-9]。此外，Kuang PH等[10]還證實了甘草次酸可通過抑制T細胞的凋亡以及增強T細胞的免疫活性來逆轉肝癌微環境的免疫抑制狀態，進而抑制肝癌細胞的生長。

盡管上述結果均表明甘草次酸具有良好的抗肝癌活性，但是大多數研究仍然集中在體外細胞水平，體內研究的報道仍較少。因此，甘草次酸抗肝癌的作用機制仍需進一步深入研究闡明。

2 甘草次酸的肝靶向作用機制

20世紀90年代初，日本學者Negishi M等[11]首次發現大鼠肝細胞膜上含有甘草酸及甘草次酸結合位點，甘草次酸與該位點的結合呈可飽和性和高度特異性。隨后，國內學者進一步證實了肝實質細胞膜上存在豐富的甘草次酸受體[12]。根據這一發現，國內外的學者相應報道了以甘草次酸及其衍生物修飾的脂質體及納米粒等載藥體系均可在肝富集。雖然肝細胞膜上均存在甘草酸和甘草次酸的結合位點，但是Negishi M等[11]也發現甘草次酸與肝細胞的結合能力遠遠大于甘草酸。楊山麥等[12]則證實了肝細胞膜上甘草次酸受體的表達量遠高于甘草酸受體的表達量。因此，以甘草次酸作為肝靶向配體可以達到更好的靶向效果。

隨著對肝細胞膜表面結構功能認識的不斷深入，研究者發現甘草次酸在肝實質細胞膜上的結合位點可能為蛋白激酶Cα[13]，而該蛋白激酶在肝癌細胞膜上的表達水平遠高于正常肝細胞[14]。也就是說，與正常肝細胞比較，甘草次酸更易于被肝癌細胞識別并與之結合。因此，甘草次酸修飾的載藥納米系統可特異性地靶向于肝癌病灶部位，從而減少藥物在正常肝組織的累積[15]。

2.1 18α和18β-甘草次酸的肝靶向作用

由于甘草次酸結構中的C18位H構型不同（反式和順式），甘草次酸存在兩種異構體，即18α-甘草次酸和18 β-甘草次酸。構象分析表明，18α-H由于位阻效應，親脂性強于18β-H，更易于與受體蛋白結合。范益等[16]的研究也證實，18α-異構體在肝選擇性和靜脈注射后肝分布濃度等方面都明顯高于18β-異構體，即18α-甘草次酸的肝靶向能力遠強于18β-甘草次酸。雖然如此，但18α-甘草次酸在植物內的天然含量甚微。經甘草酸水解而得的甘草次酸中，97%以上都是18β-甘草次酸，18α-甘草次酸的含量則約占3%[17]，而且18α-甘草次酸的合成步驟煩瑣復雜。因此，在目前的研究中，18β-甘草次酸也常用作肝靶向的配體。

2.2 甘草次酸結構修飾及其衍生物的肝靶向作用

甘草次酸上存在C3位羥基和C30位羧基兩個可反應位點，因此可從羧基或羥基出發制備不同位點改性的載體材料，賦予載藥系統肝靶向功能。大多數研究學者更傾向于選用C30位羧基作為與藥物載體偶聯的活性基團并且證實了該甘草次酸修飾的藥物載體均能選擇性地靶向至肝。那么，利用C3位羥基作為與藥物載體連接的活性基團是否也能達到理想的肝靶向作用呢？為了驗證這一猜想，Tian Q等[18]利用甘草次酸的C30位羧基和C3位羥基作為活性基團分別合成得到了兩種甘草次酸修飾的殼聚糖/PEG納米粒，即CTS/PEG-GA（c）NPs和CTS/PEG-GA（h）NPs。進一步研究發現，雖然兩種納米粒中甘草次酸的修飾位置不同，但是該兩種納米粒的粒徑和Zeta電位差異均無統計學意義。與無甘草次酸修飾的CTS/PEG NPs比較，CTS/PEG-GA（c）NPs和CTS/PEG-GA（h）NPs均能有效地靶向至肝，但是兩者在肝中累積量差異卻無統計學意義，這就說明盡管甘草次酸的修飾部位（C30羧基和C3羥基）不同，但其肝靶向作用并不受影響。

除了C3位羥基和C30位羧基外，也有研究者對C11位的C11＝O共軛系統進行結構修飾。雖然甘草次酸C11-羰基被還原后可改善其偽醛甾酮樣副作用，但關于11-脫氧甘草次酸的肝靶向性及抗癌活性尚無相關研究，仍需進一步考察[19]。

3 甘草次酸作為肝靶向修飾配體的研究

3.1 甘草次酸衍生物作為肝靶向前藥的研究

考慮到肝靶向性抗腫瘤藥物在減少傳統抗癌藥物的全身性毒副作用和提高療效方面的優越性，研究者開始將目光聚焦到以甘草次酸為母體的前藥上，以具有肝靶向特性的甘草次酸及其半合成衍生物作為肝靶向的化學載體，與化療藥物進行偶聯而制成具有肝靶向潛能的前藥。

雖然利用甘草次酸與化療藥物偶聯合成肝靶向前藥能在一定程度上使化療藥物在肝癌部位富集從而提高其生物利用度，但是并非所有甘草次酸前藥都能達到理想的治療效果。木合布力·阿布力孜等[17]利用甘草次酸偶聯化療藥物二氯磷酰氮芥，分別合成得到18α-和18β-甘甲磷氮芥。雖然18α-甘甲磷氮芥在500 μg/mL時對肝癌細胞BEL-7402的抑制活性接近于順鉑，但是在相同條件下，18β-甘甲磷氮芥對肝癌細胞BEL-7402并沒有表現出理想的抑制活性。張娜等[20]則發現，18α-甘草次酸-苦參堿化合物對大鼠正常肝細胞幾乎無細胞毒性，而對肝癌細胞SMMC-7721的抑制活性則顯著高于母體藥物。與之相反，18α-甘草次酸-美法侖卻對大鼠正常肝細胞表現出強烈的毒性作用，但其對肝癌細胞SMMC-7721的抑制活性與母體藥物比較也并沒有表現出不同之處。

筆者認為出現上述情況的原因可能有兩方面：一方面，化療藥物（尤其是小分子量化療藥）經甘草次酸修飾后，其分子量和與細胞膜的親和性均發生了改變，其進入細胞的方式也隨之發生改變，會影響其抗癌活性；另一方面，甘草次酸的引入導致一定的空間位阻，從而阻礙了化療藥物與癌細胞表面結合位點的親和性，進而影響了化療藥物的抗癌活性。另外，上述研究雖然在體外細胞水平驗證了甘草次酸前藥的活性，但其并未對甘草次酸的肝靶向性進行評價，也缺乏數據證實其在體內的抗癌活性。因此，以甘草次酸為母體衍生肝靶向前藥的研究仍需進一步探索。

3.2 甘草次酸作為納米給藥系統的肝靶向配體研究

雖然納米給藥系統進入體內后可通過滲透與滯留增強效應被動靶向至腫瘤組織，但是研究也發現粒徑在100～200 nm范圍內的納米給藥系統很容易被網狀內皮系統攝取而富集在巨噬細胞中肝中主要是枯否細胞[21]。而惡性肝腫瘤主要發生在肝實質細胞，這就造成大量藥物無法直接作用于腫瘤部位而影響治療效果[22]。因此，研究者根據甘草次酸能特異性識別肝實質細胞表面的甘草次酸受體這一特性，開展了以甘草次酸及其衍生物修飾納米粒、膠束和脂質體等藥物載體的一系列研究，取得了一定成果。

3.2.1 甘草次酸修飾納米粒的研究 大量研究表明，甘草次酸能用作肝靶向納米粒的修飾配體，從而賦予其主動肝靶向的能力。Tian Q等[23]研究發現，與宮頸癌細胞Hela比較，甘草次酸修飾的殼聚糖納米粒（GA-SCTS NPs）更易于被肝癌細胞HepG2識別并攝取，而且肝癌細胞HepG2內吞GA-SCTS NPs的量也遠高于硬脂酸修飾殼聚糖納米粒（SA-SCTS NPs）的量；肝癌細胞HepG2攝取阿霉素（DOX）/GA-SCTS NPs的量是正常肝細胞的2.8倍，表明GA-SCTS NPs與肝癌細胞的親和力也顯著高于正常肝細胞。Zhang CN等[24]的研究發現，包載DOX的甘草次酸修飾海藻酸納米粒（DOX/GA-ALG NPs）經靜脈注射3 h后主要富集于小鼠肝處；肝中DOX的濃度遠高于心臟等其他器官，大大降低了DOX對心臟的毒性作用，而且DOX/GA-ALG NPs組小鼠肝中DOX的濃度分別是未修飾納米粒組和游離藥物組的2.3倍和4.7倍，表明甘草次酸修飾載藥納米粒能靶向至肝。上述結果均充分證實了甘草次酸修飾納米粒具有肝靶向功能。

為了進一步探索甘草次酸修飾納米粒的肝靶向作用機制，Li JJ、Qi WW等[25-26]以甘草次酸對白蛋白納米粒（GA-rHSA NPs）表面進行修飾，并將該納米粒包載阿霉素和姜黃素等藥物。結果發現，肝癌細胞HepG2對載藥GA-rHSA NPs的攝取量顯著高于rHSA NPs，也顯著高于GA+GA-rHSA NPs組，表明游離的甘草次酸能競爭GA-rHSA NPs與肝細胞的結合位點，進一步闡明了GA-rHSA NPs主要通過識別肝細胞表面的甘草次酸受體而介導納米粒被內吞進入細胞。

除了甘草次酸單獨修飾納米粒外，研究者也開展了一系列甘草次酸聯合其他靶向配基雙重修飾納米粒的研究。Mezghrani O等[27]將甘草次酸與透明質酸通過二硫鍵偶聯制得氧化還原敏感型雙重靶向納米粒。他們發現，甘草次酸能識別肝細胞表面的甘草次酸受體，而透明質酸則能特異性識別腫瘤細胞膜表面高表達的CD44受體。這樣的雙重靶向修飾納米粒的肝靶向效果優于甘草次酸單獨修飾納米粒，更有利于化療藥物在肝病變部位的富集。

值得一提的是，雖然甘草次酸屬于疏水性化合物，但是，偶聯于納米粒表面的甘草次酸絕大部分均能暴露于納米粒表面，且均能被肝實質細胞表面的甘草次酸受體識別，從而介導納米粒被吞噬進入目標細胞[23-24]。

3.2.2 甘草次酸修飾聚合物膠束的研究 為了使載藥膠束更好地在肝癌病變部位富集，研究者也利用甘草次酸對各種聚合物膠束進行表面修飾，從而賦予其一定的肝靶向特性。Zhang JM等[28]課題組先后利用甘草次酸修飾聚乙二醇-乳酸羥基乙酸共聚物（PEG-SS-PLGA）和聚乙二醇-聚組氨酸-乳酸羥基乙酸共聚物（PEG-PHISPLGA），分別制得氧化還原敏感型聚合物膠束GA-PEGSS-PLGA和pH敏感型聚合物膠束GA-PEG-PHISPLGA。結果表明，肝癌細胞HepG2攝取GA-PEGSS-PLGA膠束和GA-PEG-PHIS-PLGA膠束的量遠高于肺癌細胞A549的攝取量，也遠高于肝癌細胞HepG2攝取非甘草次酸修飾膠束的量，證實了甘草次酸修飾的聚合物膠束也能特異性識別肝癌細胞表面的受體并與之結合而有利于膠束被肝癌細胞攝取。此外，載藥GAPEG-PHIS-PLGA膠束和GA-PEG-聚谷氨酸芐酯膠束經靜脈給藥后均能在小鼠肝積聚，肝中的藥物濃度遠高于其他器官[28-29]。這些結果驗證了甘草次酸修飾聚合物膠束的肝靶向特性。

3.2.3 甘草次酸修飾脂質體的研究 研究者將甘草次酸與硬脂醇、琥珀酸酐或者膽固醇偶聯，合成一系列新型兩親性導向分子并將其摻入脂質體中，介導該修飾脂質體與肝細胞表面的甘草次酸受體特異性結合，以期達到主動靶向至肝細胞的作用[30-32]。由于甘草次酸受體主要在肝實質細胞表面高表達，肝細胞L-02和肝癌細胞

HepG2內吞甘草次酸修飾脂質體（GA-Lip）的能力遠高于內吞非修飾脂質體的能力，但是肝星形細胞LX-2（肝非實質性細胞）攝取GA-Lip和非修飾脂質體的能力并沒有差別。肝細胞L-02攝取GA-Lip的量是肝星形細胞LX-2攝取量的2.28倍，而肝癌細胞HepG2攝取GA-Lip的量則是肝細胞L-02的2.5倍[31-32]。這表明載藥GA-Lip特異性地靶向至肝后，更易于被肝癌細胞表面的受體識別并被攝取進入細胞從而發揮抑制肝癌細胞增殖的作用。動物體內分布實驗結果也進一步證實了這一結論[31-32]。

除了用作化學藥物的載體外，甘草次酸修飾的陽離子脂質體也被用作基因藥物的輸送載體。He ZY等[15]利用甘草次酸和PEG修飾膽固醇并運用該修飾膽固醇制備得到GA-PEG-CLs，并利用GA-PEG-CLs來載送質粒DNA。雖然GA-PEG-CLs的粒徑隨著GA修飾程度的升高而增大，但是包載質粒DNA的5%GA-PEG-CLPs在肝癌細胞HepG2中的轉染效率遠高于1%GA-PEGCLPs、普通脂質體和PEG修飾脂質體，而上述各脂質體在人胚腎細胞HEK293（非肝細胞）中的轉染效率卻沒有差異。這說明了載帶基因藥物的GA-PEG-CLPs主要也還是通過識別甘草次酸受體而介導GA-PEG-CLPs被肝癌細胞HepG2內吞攝取。

3.2.4 甘草次酸修飾固體脂質納米粒的研究 固體脂質納米粒是近年來發展起來的一種性能優良的新型藥物傳遞系統，其能控制藥物釋放、避免藥物的降解或者泄漏，具有廣闊的發展前景[33]。Chu Y等[34]發現，與Cur-PEG-NLC和游離姜黃素溶液比較，包載姜黃素的甘草次酸修飾固體脂質納米粒（Cur-GA-PEG-NLC）更易于被肝癌細胞HepG2內吞攝取，證實了Cur-GA-PEGNLC能特異性識別肝癌細胞。但是，肝癌細胞HepG2內吞攝取Cur-GA10%-PEG-NLC的能力卻顯著高于Cur-GA5%-PEG-NLC和Cur-GA15%-PEG-NLC。這提示在進行甘草次酸修飾納米載藥系統的研究中，甘草次酸的修飾程度更高并非意味著更優良的肝靶向能力。當肝細胞表面的甘草次酸受體已經達到飽和時，納米載體表面過多修飾的甘草次酸并無更大的意義；相反，這部分多余的甘草次酸可能會導致一定的立體空間位阻而阻礙甘草次酸和肝細胞表面受體的結合，從而使其結合能力減弱。

4 結語

基于其自身的保肝解毒、抗肝腫瘤等多方面的藥理作用及較高的肝組織分布特征和肝細胞靶向性，甘草次酸已成為了一種具有潛在應用前景的肝靶向配體。國內外一系列研究從細胞水平和動物水平也均充分證實了甘草次酸介導的給藥體系能特異性地靶向至肝癌病變部位。雖然甘草次酸作為肝靶向配體的研究取得了一定的成績，但是目前為止甘草次酸介導的靶向給藥系統的研究幾乎仍停留在實驗室階段。該靶向給藥系統也還有許多待解決的問題，如肝疾病患者的體內環境可能會發生較大改變，甘草次酸介導的靶向給藥體系在肝臟疾病患者體內是否也能達到理想的肝靶向作用，甘草次酸介導的靶向給藥體系將藥物大量聚集在肝的同時能否避免損傷正常肝組織。針對這些問題，甘草次酸作為肝靶向配體的研究仍需進一步探索。

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A

1001-0408（2017）22-3150-05

2016-10-12

2017-02-06）

（編輯：余慶華）

廣東省科技計劃項目（No.2012A020800004）

＊碩士。研究方向：藥物新劑型與新技術研究。電話：0766-2929830。E-mail：liang_jingkang123@163.com

#通信作者：博士。研究方向：獸醫藥理學與毒理學研究。電話：0766-2929830。E-mail：lczgj1987@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.34