中藥口服結腸靶向遞藥系統(tǒng)的研究進展Δ

楊志欣，劉佳佳，王海威，王祺茹，張 蕾，王 鑫（黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院，哈爾濱 150040）

中藥口服結腸靶向遞藥系統(tǒng)的研究進展Δ

楊志欣＊，劉佳佳，王海威，王祺茹，張 蕾，王 鑫（黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院，哈爾濱 150040）

目的：為進一步開發(fā)中藥口服結腸靶向遞藥系統(tǒng)（OCDDS）提供參考。方法：以“中藥”“口服結腸定位”“結腸靶向遞藥系統(tǒng)”“Chinese herbal medicine”“Colon-specific delivery system”“Oral colon-specific drug delivery system”等為關鍵詞，組合查詢1990－2016年在PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻，對各種類型中藥OCDDS的研究進展進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻196篇，其中有效文獻35篇。傳統(tǒng)的單觸發(fā)性OCDDS有pH依賴型、時滯型、酶觸發(fā)型、壓力型、生物黏附型、特異型等；隨著研究的深入，發(fā)展為pH-時滯型、pH-酶依賴型、酶降解-時滯型等多觸發(fā)性OCDDS。OCDDS雖基礎研究較多，但因臨床實際情況較復雜，影響因素較多，實際產(chǎn)品上市并于臨床應用的較少。目前唯一應用于臨床的是pH依賴型，研究熱度較高的是酶觸發(fā)型及多觸發(fā)性OCDDS。結合更新的現(xiàn)代藥物傳遞技術，開發(fā)新型口服結腸靶向制劑是今后的研究方向。

中藥；口服結腸靶向遞藥系統(tǒng)；單觸發(fā)性；多觸發(fā)性；pH依賴型；時滯型；酶依賴型

口服結腸靶向遞藥系統(tǒng)（OCDDS）是20世紀90年代發(fā)展起來的一種靶向給藥系統(tǒng)，是指用適當方法使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放，運送到回盲腸部位后才釋放藥物從而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)[1]。OCDDS常用于定位于結腸部位疾病的治療，如便秘、克羅恩病、潰瘍性結腸炎和結腸癌等[2]。中藥治療結腸疾病的主要給藥方法為灌腸和栓劑給藥，但因年齡、性別及其他不可控因素，多數(shù)患者不易接受和依從。將中藥與OCDDS結合，形成中藥OCDDS，有利于某些特定中藥有效成分的釋放，對結腸局部環(huán)境發(fā)生特定的反應，能達到局部高濃度，既提高生物利用度，又能在很大程度上提高患者依從性，從而提高治療效果。因此，研發(fā)中藥口服結腸遞藥制劑具有較大的優(yōu)勢和深遠的意義。筆者以“中藥”“口服結腸定位”“結腸靶向遞藥系統(tǒng)”“Chinese herbal medicine”“Colon-specific delivery system”“Oral colon-specific drug delivery system”等為關鍵詞，組合查詢1990－2016年在PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻196篇，其中有效文獻35篇。現(xiàn)對各種類型中藥OCDDS的研究進展進行綜述，以期為進一步開發(fā)中藥OCDDS提供參考。

1 單觸發(fā)性OCDDS

由升結腸、橫結腸、降結腸和乙狀結腸組成的結腸位于盲腸和直腸之間。其中，乙狀結腸是多種疾病的易發(fā)區(qū)，在臨床上極受重視，一般也是中藥口服結腸定位給藥的部位。與胃和小腸比較，結腸的特點是腸液pH值近中性、對內容物轉運時間更長、對內容物壓力較大以及微生物菌群較豐富。利用這些獨特的生理特點，選擇合適的載體材料，可制得單觸發(fā)性OCDDS。

1.1 pH依賴型OCDDS

在人的正常生理狀態(tài)下，從十二指腸（pH為6.6± 0.5）到終端回腸（pH為7.5±0.4）的pH值是不斷升高的，到盲腸（pH為6.4±0.4）時pH值降低[2]。pH依賴型結腸靶向給藥系統(tǒng)主要依賴在不同pH值中具有不同溶解性能的高分子材料對藥物的包覆而實現(xiàn)。目前這種依賴型高分子材料主要是丙烯酸樹脂聚合物，包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物。目前應用較多的是Eudragit L和Eudragit S系列聚合物，由不同比例的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯聚合而成，在不同條件下具有獨特的溶解性能[3]。其中，Eudragit S100為超細粉末，是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯在質量比為1∶2時的共聚物，能在pH＞7時溶解，釋藥部位一般在回腸末端或升結腸，因而成為目前最為常用的pH依賴型結腸靶向包衣材料。Xiao B等[4]利用pH敏感材料丙烯酸樹脂Eudragit S100和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）制備成pH敏感型姜黃素微粒，Eudragit S100/PLGA質量比為1∶2。體外試驗表明，在pH 7.2～7.4的緩沖液中，姜黃素能恒定釋放，釋藥率達到48%；體內實驗進一步說明，與未包有pH敏感材料的姜黃素微粒比較，包有pH敏感材料的姜黃素微粒對潰瘍性結腸炎小鼠療效更顯著。程玲等[5]通過優(yōu)化處方，以Eudragit S100為包衣材料，加以適量的增塑劑和抗黏劑，所制得的黃芩苷納米晶體結腸靶向微丸在人工胃液2 h、小腸液4 h時累積釋藥率小于13%，而在人工結腸液4 h時累積釋藥率高達93%，表明此制劑具有良好的結腸定位釋藥能力。

1.2 時滯依賴型OCDDS

時滯依賴型OCDDS能在胃腸道定時釋放藥物。由于藥物在小腸的轉運時間一般為3～4 h，所以5 h的滯后時間足以觀察藥物從口腔到結腸的轉運過程。乙基纖維素（EC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素等多種疏水性的聚合物是時滯依賴型OCDDS的常用包衣材料。這種疏水性的包衣材料遇水溶脹并釋放藥物，同時可通過調整包衣膜的厚度來控制藥物時滯。徐本亮等[6]研究發(fā)現(xiàn)，制得的pH-時滯結合型丹皮酚結腸靶向片能夠控制藥物在模擬胃液pH環(huán)境中不釋藥或少釋藥，而在模擬小腸pH環(huán)境和模擬結腸pH環(huán)境中大量釋放，結果顯示該微丸能在結腸定位釋藥。

1.3 酶觸發(fā)型OCDDS

結腸含有多種微生物酶，如多糖酶、纖維素酶、偶氮還原酶，能降解前藥和藥物制劑的多種輔料，藥物口服后不經(jīng)上消化道釋放，在回盲部后才開始釋放，飲食、疾病、個體差異等對其影響較小，良好的靶向性和特異性使其在結腸靶向給藥中有很大的研究價值[7]。

根據(jù)結腸菌群糖苷酶系的不同，把酶觸發(fā)型OCDDS載體材料分成偶氮類化合物和天然多糖類化合物兩大類。偶氮類化合物因不易受化學和酶降解等因素的影響，故在上消化道較穩(wěn)定；但由于其疏水性，在腸道中降解的速度很慢。此外，當長時間服用以偶氮類化合物為載體的制劑后，會在人體產(chǎn)生有毒物質，這是其在應用中的缺點。而天然多糖類化合物能克服以上缺點[8]。果膠、殼聚糖、瓜爾膠及魔芋膠等常用作結腸靶向制劑的載體材料，這些天然多糖類化合物在自然界豐富存在，廉價易獲得，且具有無毒、親水性和生物降解性等特點，是酶觸發(fā)型OCDDS的常用載體材料[9]。李培培等[10]研制的黃連素結腸靶向凝膠微球，以兩種天然多糖化合物海藻酸鈉和魔芋葡甘聚糖為酶解性載體材料，既能避免載藥微球的突釋，又能起到協(xié)同結腸靶向的作用。

1.4 壓力型OCDDS

通過人體胃腸道的蠕動可獲得壓力，在胃和小腸中因大量消化液的存在而使物體受到的壓力被緩沖。但是在結腸內，結腸內容物的黏度增大，因大量的水分和電解質被重吸收，導致物體受到的壓力變大，從而更易使衣膜等破裂而釋放藥物。壓力型OCDDS依據(jù)此原理設計而成。常用輔料為水不溶性聚合物（如EC），制成脈沖膠囊、栓劑等[11]。有研究者依據(jù)這個原理，利用聚乙二醇溶解藥物，灌入表面涂有EC層的明膠膠囊內，EC層可直接將膠囊轉運至結腸，明膠層快速溶解，在腸壓下破裂而釋放出藥物。然而，由于人體的結腸壓力易受病理生理等諸多因素的影響，壓力型OCDDS在臨床應用中仍面臨很多問題[12]。筆者通過查閱文獻發(fā)現(xiàn)，壓力型OCDDS在中藥領域中應用甚少。故為使制劑結腸靶向性更穩(wěn)定、可靠，通常考慮將壓力型OCDDS與其他類型OCDDS聯(lián)合應用。

1.5 生物黏附型OCDDS

生物黏附劑通過與吸收部位的黏附而實現(xiàn)藥物在特定部位的釋放。生物黏附型OCDDS通過生物黏附遞送藥物，藥物在上消化道時不釋放，當藥物轉運到回盲部后開始崩解或釋出載體微粒，并在一定時間范圍內黏附于結腸膜表面，從而達到提高藥物局部濃度和生物有效性的雙重目的。腸潰寧微片[13]是直徑2～3 mm的結腸定位小藥片，含藥片芯利用生物黏附材料制成，包裹特定pH的腸溶材料。該劑型是一種新式的多單元口服結腸定位的緩控釋制劑，在多個相互獨立的微小單元中藥物進行分散，可增大結腸黏膜與藥物的接觸面積。因其具有生物黏附性，能持續(xù)附著于腸壁長久、緩慢釋放，并保持較高的局部藥物濃度，降低給藥頻率。并且，因整體制劑的釋藥行為不受個別微小單元在制備工藝上的缺陷干擾，這是該劑型的顯著優(yōu)點。段曉穎等[14]在研制腸潰寧生物黏附結腸定位微片成型工藝時發(fā)現(xiàn)，該成型工藝可使腸潰寧生物黏附結腸定位微片顯示出良好的結腸定位和釋放作用。

蒽醌類成分是大黃瀉下藥效的物質基礎，但口服大黃經(jīng)上消化道吸收后會產(chǎn)生肝腎毒性[15]。為改善此缺點，劉沛等[16]制備了大黃總蒽醌結腸定位微球，其瀉下作用與同等劑量藥材相當，因其具有很好的生物黏附性，最終使其在發(fā)揮瀉下作用的同時降低了藥物口服后對肝腎的毒性作用。

1.6 特異型OCDDS

除了以上幾種常見的口服結腸靶向系統(tǒng)，還存在一些特異性的釋藥類型，例如脈沖型OCDDS。口服脈沖型OCDDS的藥物后，待藥物到達特定部位后，于體外通過電磁或超聲波的誘導而使得藥物釋放，即達到所謂的點控釋放。這種方法特別適用于結腸癌的治療，可減小化療藥物對全身的毒副作用。因此，脈沖式OCDDS對結腸癌的治療具有深遠意義[17]。但由于臨床問題的復雜性及治療環(huán)境的不可控性，目前尚無脈沖型中藥OCDDS的相關報道。

此外，還有如有機酸誘導型、自調式、微海綿OCDDS[18-19]，其能針對特定的病變部位而具有更強的靶向性。

2 多觸發(fā)性OCDDS

只對結腸特定生理條件有反應的藥物才有可能制成口服結腸定位釋藥系統(tǒng)。小腸末端與結腸pH值差異較小，病理條件下結腸pH值可能低于小腸；不同條件下胃排空時間不同；結腸壓力受多種因素影響。以上原因常導致結腸內釋藥有誤或失敗。已有文獻報道，多種輔料聯(lián)合應用后可達到更好的結腸釋放效果[20-21]。聯(lián)合應用型釋藥系統(tǒng)，如pH-時滯型、pH-酶依賴型、時滯-菌群依賴型目前在中藥OCDDS制劑的應用較多，主要劑型有片劑、膠囊、微丸、微球、凝膠劑等[22-25]。

2.1 pH-時滯型OCDDS

pH-時滯型OCDDS是一種聯(lián)合了pH依賴型和時間依賴型結腸靶向原理設計而成的靶向制劑，通過分組延遲層、外包腸溶層可實現(xiàn)結腸釋放的精確定位，從而治療結腸炎。李小芳等[26]以EC為時滯層的主要輔料，以Eudragit L100和Eudragit S100（質量比1∶2）為腸溶層的主要輔料，制得pH-時滯型腸康寧結腸靶向片并進行體內外評價研究。體外釋放度試驗表明，鹽酸小檗堿在人工胃液2 h后未見釋放，在人工小腸液4 h后累積釋放度小于14%，在人工結腸液4 h后累積釋放度大于90%；體內試驗表明，其在4名志愿者體內均能完整到達并崩解釋放于回盲部或升結腸，表明該制劑可用于結腸定位釋藥。葉曉莉等[27]以大黃素為研究藥物，以粉末層積法，利用離心造粒包衣機制備載藥微丸，依次包衣時滯內層Eudragit RL 30D和pH依賴外層Eudragit FS 30D，制備pH-時滯型大黃素結腸定位微丸。結果發(fā)現(xiàn)，在人工胃液中2 h和人工腸液中3 h該制劑累積釋藥率小于10%，在7 h內卻于人工腸液中全部釋放，顯示出明顯的結腸定位釋藥優(yōu)勢。

2.2 pH-酶依賴型OCDDS

pH-酶依賴型OCDDS一般由結腸酶敏感性材料和pH敏感性材料組成的酶敏感層和pH敏感層構成[28-29]。張勇鋼等[30]以苦參堿為模型藥物，以羧甲基魔芋葡甘聚糖為主要的內層包酶控型載體材料，以聚丙烯酸樹脂Ⅱ和聚丙烯酸樹脂Ⅲ為外層包pH敏感材料，制備苦參堿pH-酶雙敏感型結腸靶向給藥微丸。體外研究顯示，在模擬的上消化道釋藥介質中，苦參堿的釋藥率小于30%；而在全胃腸道模擬釋藥介質中，苦參堿釋藥率接近100%，表明苦參堿結腸靶向微球具有良好的體外結腸靶向性。劉喜綱等[31]以大黃總蒽醌（RTA）為模型藥物，殼聚糖為載體材料，以粒徑和包封率為考察指標，通過乳化-交聯(lián)法制備RTA殼聚糖微球（RTA-CMS）；并利用正交試驗優(yōu)選最佳制備工藝，包衣材料為Eudragit S100。根據(jù)殼聚糖的結腸特異性、酶降解特性和衣膜的pH敏感特性，制備pH-酶依賴型RTA-CMS，考察其在不同部位的釋藥情況。與未包衣的微球比較，制備的RTACMS在胃及小腸液中釋放減少，約為15%；藥物集中在結腸液中釋放。因此，包衣后的RTA-CMS具有結腸定位釋藥優(yōu)勢，可用于RTA結腸定位CMS的制備。

2.3 酶降解-時滯型OCDDS

張玉霞等[32]對酶降解-時滯型載姜黃素結腸定位膠囊進行體外釋藥研究。結果顯示，要達到結腸定位要求的釋藥時滯，需要以K4M的HPMC為輔料，并且要求低酯果膠與HPMC的質量比為9.5∶0.5及片質量為100 mg。

3 結語

實現(xiàn)結腸靶向給藥的控釋原理主要有pH依賴、時滯依賴、酶觸發(fā)、壓力、生物黏附等。pH依賴型OCDDS是較簡單的結腸靶向之一，成本較低、制備容易。但因個體胃腸道pH差異、病理時pH差異、在胃腸道滯留時間差異、食物等影響其聚合物包衣的溶解度，導致pH依賴型OCDDS靶向性不強。而利用結腸酶系所設計的結腸給藥系統(tǒng)受飲食、個體差異影響小，具有自調式的優(yōu)點，但是載體材料的結腸降解速度較低，可能導致藥物生物利用度較低的問題。天然多糖類化合物大多是多糖類碳水化合物，水溶性高，易于溶脹、腐蝕，不能保持原有劑型到達結腸[33]。增加多糖類碳水化合物的疏水性，使材料載帶藥物到達結腸以及在改善疏水性的同時又保持自身降解性，是設計酶觸發(fā)型OCDDS需要考慮的問題，具有較大的研究熱度。壓力型OCDDS具有成本低、生物利用度高、相對安全等優(yōu)點。但因結腸壓力的不可控因素較多，結腸壓力不穩(wěn)定，同時對結腸壓力認識有限，因此目前處于研究的初級階段，具有一定的開發(fā)前景。因胃排空時間相對穩(wěn)定，時滯依賴型OCDDS具有一定研究價值。對患者進行飲食類型的調整，有助于時滯依賴型OCDDS的臨床應用。生物黏附型OCDDS延長了藥物與結腸黏膜的接觸時間，提高了藥物在結腸局部的藥物濃度[34]，具有重要的臨床應用價值。

隨著研究的深入，中藥OCDDS逐漸從傳統(tǒng)的pH依賴型、時滯型、酶觸發(fā)型、壓力型、生物黏附型等單觸發(fā)性OCDDS發(fā)展為pH-時滯型、pH-酶依賴型、酶降解-時滯型等多觸發(fā)性OCDDS。同時，在制劑過程中結合固體分散體等制備技術出現(xiàn)了微丸、微粒、微球等新劑型。目前臨床上已有化學藥OCDDS，例如美沙拉嗪結腸定位片、替硝唑結腸定位片、替硝唑結腸定位膠囊等[35]。由于中藥組分復雜、藥理不清晰、物質基礎不確定及臨床實際的復雜性和不可控性，因此如通便通膠囊、炎立消片、腸炎寧片這類將中藥做成靶向口服結腸釋藥產(chǎn)品上市銷售的并不多見，中藥口服結腸靶向制劑的研發(fā)及臨床應用仍面臨著諸多困難與挑戰(zhàn)。

綜上所述，OCDDS雖基礎研究較多，但因臨床實際情況較復雜，影響因素較多，實際產(chǎn)品上市并于臨床應用的較少。目前唯一應用于臨床的是pH依賴型，研究熱度較高的是酶觸發(fā)型及多觸發(fā)性OCDDS。結合更新的現(xiàn)代藥物傳遞技術，開發(fā)新型口服結腸靶向制劑是今后的研究方向。

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R969；R283.6

A

1001-0408（2017）22-3143-04

2017-01-12

2017-04-10）

（編輯：余慶華）

國家教育部春暉計劃（No.Z2008-1-15016）；黑龍江省自然科學基金資助項目（No.H2016057）；黑龍江中醫(yī)藥大學“優(yōu)秀創(chuàng)新人才支持計劃”項目（No.2012）

＊副教授。研究方向：藥物新劑型與新藥研究。電話：0451-87266893。E-mail：zhixin.y@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.32