Evolocumab治療高脂血癥的研究進展

黃緯凌 楊 俊 楊 簡

(三峽大學心血管病研究所 三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北 宜昌 443003)

Evolocumab治療高脂血癥的研究進展

黃緯凌 楊 俊 楊 簡

(三峽大學心血管病研究所 三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北 宜昌 443003)

他汀類藥物；PCSK9抑制劑；高膽固醇血癥

HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)給藥降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是當代降低動脈粥樣硬化性血管疾病發病率和死亡率的策略的一個重要組成部分，然而如何解決其治療過程中的不耐受性始終是一個難題〔1〕。evolocumab作為一種最新研制的前蛋白轉化酶枯草溶菌素(PCSK9)抑制劑，在最近的臨床試驗中表現出較好的臨床結果與研究價值。

1 PCSK9的組成

PCSK9基因被發現主要是在成人肝細胞表達，PCSK9基因屬于前蛋白轉化酶(PCs)家族，由信號肽、前結構域(PD)、催化結構域(CD)、C-末端結構域(CTD)，富含半胱氨酸和組氨酸的域以無活性的酶原形式合成。PCSK9在成熟過程中，經過兩步裂解，以形成一個活性蛋白酶。首先，PD和CD之間進行肽骨架切割，此時PD仍然綁定到CD，抑制其活性直到PD產生有活性的PCSK9蛋白酶〔2〕。mAb1是一種PCSK9抗體，通過結合PCSK9 的CTD起作用，它阻止一些區域的基因突變和功能改變，顯著抑制PCSK9導致的LDL受體(LDLR)減少和LDL-C攝取增加。LDL-C在血液中被在肝細胞表面的LDLR結合形成復合物，復合物經過網格蛋白介導的內吞作用進入肝細胞內涵體，因為pH酸化作用，LDL-C被降解，而LDLR被回收并返回到細胞表面，而PCSK9 可以結合肝細胞表面的LDLR，降解LDLR〔3〕。

2 evolocumab的作用機制

脂蛋白的升高已被確定為冠心病的獨立危險因素。調節脂蛋白的受體包括LDLR、極低密度脂蛋白受體(VLDLR)、LDLR相關蛋白(LRP)-1、B1型清道夫受體(SR-B1)和纖溶酶原受體。在這之中LDLR被認為是發揮最主要作用的受體，而evolocumab的作用是保護LDLR，臨床研究證實給予PCSK9抑制劑后血漿中的脂蛋白水平可以減少30%〔4〕。循環中的LDL-C是受LDLR調節，在LDL-C和LDLR的一系列復雜的相互作用后LDL-C被降解，受體再循環回到細胞表面。PCSK9 結合LDLR并將其運送到溶酶體退化，PCSK9的增益功能和損失的功能點突變可以直接引起升高和降低水平LDL-C因為PCSK9是一種可以發生自溶的絲氨酸蛋白酶，PCSK9的自溶是介導蛋白質從細胞內分泌到細胞外的重要途徑〔5〕。胰島素誘導PCSK9的表達參與了PCSK9內源性調節，胰島素使PCSK9基因mRNA和蛋白的表達增加，并降低了在PCSK9依賴性LDL的半衰期，肝細胞的胰島素信號通路阻斷或基因敲出會顯著降低PCSK9的表達。同時，胰島素增加LDLR降解，在胰島素存在的情況下，只有16%的LDLR蛋白保持活性〔6〕。他汀類藥物增加了LDLR的生成并且促進LDL的吸收。PCSK9阻止LDLR形成封閉的構象，導致受體敏感性增加，易于被降解。PCSK9會增強LDLR降解，所以抗PCSK9藥物可以促進他汀類藥物的降脂作用〔7〕。

3 evolocumab的臨床試驗

3.1evolocumab的安全性 一項來自Krittanawong等〔8〕的薈萃分析結果表明，evolocumab通過減少LDL-C的機制顯著降低不能耐受他汀類藥物治療的患者發生心血管事件風險，并指出Eevolocumab是降低心血管疾病事件的一個有價值的選擇。在一項由新英格蘭發表的為期11.1個月，旨在評估evolocumab對血脂水平、安全性和心血管事件(包括死亡，心肌梗死，不穩定型心絞痛，冠狀動脈血運重建術，腦卒中，短暫性腦缺血發作與心力衰竭)影響的研究顯示：神經認知事件的報道在evolocumab組較多，其他不良事件與對照組發生率相似，心血管事件發生的風險大大減少(0.95%vs 2.18%)〔9〕。然而GAUSS-3實驗發現evolocumab給藥后不會降低心血管不良事件的發生，未來需要更多的臨床病例以及長期的觀察來判斷evolocumab給藥到底對心血管事件的影響情況如何〔10〕。evolocumab在安全性和耐受性都很良好，在很大程度上常見的不良事件的發生率與安慰劑或依折麥布與對照組沒有顯著差異，不同劑量的evolocumab關于治療的安全性沒有明顯差異。抗PCSK9抗體顯著降低LDL-C水平，提高HDL-C水平，并導致有利其他脂類的變化，但是研究者沒有觀察心血管事件在evolocumab和對照組的發生情況是否有差異〔11〕。無論是2 w 1次還是每月1次的evolocumab給藥劑量其安全性是相似的，研究還發現，evolocumab也增加HDL-C 10%～17%。這個由PCSK9抑制增加HDL-C的機制尚不明確，但有一個可能的解釋是通過降低LDL-C、膽固醇酯轉運蛋白活性降低，間接提高HDL-C水平〔12〕。

3.2evolocumab的有效性 Robinson等〔13〕在給予中高強度他汀類藥物治療4 w后加用evolocumab發現，高強度(阿托伐他汀80 mg)較中等強度(阿托伐他汀10 mg)而言，可有額外獲益(LDL下降66%vs 63%)；他汀類藥物聯合evolocumab較依折麥布降脂效果更優(高強度58%vs 13%，中等強度76.8%vs 32.4%)，在不良事件發生率也有優勢(36%vs 40%)，然而該研究并未探討是否高強度較中等強度他汀藥物降脂有更容易出現不良反應。另一項圍繞高脂血癥合并糖尿病患者的薈萃分析也發現，不僅在非2型糖尿病患者中口服evolocumab可導致LDL降低60%(95%CI51～69)比起對照組，在2型糖尿病患者中，相比對照組evolocumab也可以減少55%的LDL以及總膽固醇，其有效程度甚至超過依折麥布，但同時發現，2型糖尿病在一定程度上影響evolocumab在降低LDL中發揮作用〔14〕。MENDEL實驗發現抗PCSK9藥物聯合或不聯合治療他汀類藥物都能夠強力和快速的減少LDL，合并他汀類藥物的總體療效較單用PCSK9要輕微增加，高劑量的evolocumab治療方案，研究者注意到沒有在LDL-C的濃度有顯著降低。evolocumab的降脂效果和持續時間曲線呈劑量依賴性，高劑量的給藥會導致LDL-C更明顯和持久的下降〔15〕。

3.3evolocumab的應用條件 10%～20%的患者由于肌肉相關副作用，無法耐受他汀類藥物(至少2種)強化降脂，對于這部分患者而言，給藥evolocumab比依折麥布在高膽固醇血癥患者中有更好的安全性；使用他汀類藥物治療的患者更可能在聯合依折麥布應用中出現肌痛(8%vs 18%)，evolocumab治療的患者相比依折麥布更有可能實現LDL-C降至目標水平，evolocumab顯著減少載脂蛋白B，脂蛋白(a)，非HDL-C和載脂蛋白B /載脂蛋白A-I總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比值(P<0.001)〔16〕。目前的脂質管理指南建議針對LDL-C的濃度在治療12 w后應控制在(<2.6 mmol/L)或使LDL-C降低的百分比(≥50%)，研究發現evolocumab給藥12 w后98%患者可以達到LDL-C<2.6 mmol/L的標準，面對接受他汀類藥物治療可能無法實現這個目標的患者應該考慮接受evolocumab治療〔17〕。

3.4evolocumab的應用時間 Blom等〔18〕進行的以評估evolocumab的安全性和治療52 w后的療效的3期臨床試驗發現，evolocumab治療可顯著減少水平的載脂蛋白B，非高密度脂蛋白膽固醇，脂蛋白(a)和甘油三酯和一系列心血管風險，然而長期服用的獲益較服用12 w而言并無明顯增加，不僅如此，evolocumab聯合他汀類藥物治療4 w后其降低LDL的效果與單獨口服他汀類藥物無差異。給藥evolocumab最常見的不良反應主要為鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背部疼痛。這主要在長期給藥時出現，由于其療效主要在4 w后與單獨口服他汀藥物無差異，可能evolocumab只能作為開始入院接受他汀類藥物治療的患者為了降低他汀類藥物藥物副作用時的短期輔助用藥。RUTHERFORD-2實驗〔19〕在對331名患有家族性高膽固醇血癥的患者的臨床研究發現，每月給藥evolocumab 420 mg或者每2 w給藥140 mg配合他汀類降脂藥的患者在12 w內也可以顯著降低LDL-C和載脂蛋白B，且每2 w給藥evolocumab 140 mg療效優于420 mg(-61.3% vs -55.7%)。這一結果提示對于家族性高膽固醇血癥的患者可能應長期給予evolocumab和他汀類藥物的聯合治療以期望降低他汀藥物單獨使用時不可耐受的情況。

4 結 論

evolocumab可以提供顯著的收益在LDL-C的降低而不會增加的可能性不良的臨床效果，由此引發一個猜想，由于evolocumab聯用他汀類藥物可以顯著改善不良事件的發生情況，是否可以通過合用evolocumab減低他汀類藥物的服用，達到最佳獲益，眾所周知高劑量的他汀類藥物在部分患者體內可以導致轉氨酶升高3倍以上。由于evolocumab的不良反應較少，如果它可以在一定時間及程度上替代他汀類藥物，將會為不能耐受大劑量他汀類藥物治療的患者帶去福音。

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19Raal FJ，Stein EA，Dufour R，etal.PCSK9 inhibition with evolocumab(AMG 145)in heterozygous familial hypercholesterolaemia(RUTHERFORD-2)：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial〔J〕.Lancet，2015；385(9965)：331-40.

〔2017-01-19修回〕

(編輯 袁左鳴)

國家自然科學基金(81170133、81470387)；湖北省科技支撐計劃(2015BKA340);2016年三峽大學研究生科技創新基金(SDYC2016093)

楊 俊(1962-)，男，教授，碩士生導師，主要從事心血管疾病的臨床及基礎研究。

黃緯凌(1991-)，男，在讀碩士，主要從事心血管系統研究。

R54

A

1005-9202(2017)16-4157-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.110