雷公藤類制劑的研究進展Δ

何英蒙，姚媛媛，陳一龍，勵娜，高芳1，，張小梅#（1.重慶郵電大學生物信息學院，重慶 400065；.重慶市中藥研究院，重慶 400065）

雷公藤類制劑的研究進展Δ

何英蒙1，2＊，姚媛媛2，陳一龍2，勵娜2，高芳1，2，張小梅2#（1.重慶郵電大學生物信息學院，重慶 400065；2.重慶市中藥研究院，重慶 400065）

目的：為雷公藤類制劑的二次開發及合理應用提供參考。方法：以“雷公藤”“制劑”“質量標準”“制備工藝”“Tripterygium”“Preparation”等為關鍵詞，組合查詢1991年1月－2015年1月在PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫以及谷歌學術中的相關文獻，對雷公藤和昆明山海棠的制劑、制備工藝和質量控制等方面的研究進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻135篇，其中有效文獻32篇。雷公藤類制劑的主要劑型為片劑，主要質控指標為雷公藤甲素和總生物堿，片劑存在毒副作用大、生物利用度低等問題。雷公藤微乳凝膠、雷公藤微囊片、雷公藤滴丸、雷公藤巴布劑等雷公藤類新劑型采用現代藥物制劑新技術，降低了雷公藤類制劑的毒副反應，提高了生物利用度。但采取新技術的同時也存在一定的局限性，需進一步對雷公藤類制劑的劑型、制備工藝、質量控制進行系統研究，以充分發揮雷公藤和昆明山海棠藥材的功效。

雷公藤；制劑；乳凝膠；微囊片；滴丸；巴布劑；制備工藝

衛矛科雷公藤屬植物包括雷公藤（Tripterygium wilfordiiJ.D.Hooker）、昆明山海棠[Tripterygium hypoglaucum（Levl.）Hutch]和東北雷公藤（Tripterygium regeliiSprague et Takeda）。臨床上雷公藤類制劑（因來源于雷公藤屬植物，所以臨床上統稱為雷公藤類制劑）主要包括2種，其中以雷公藤為原料的中成藥有雷公藤片、雷公藤多苷片等；以昆明山海棠為原料的中成藥有昆明山海棠片、火把花根片等。雷公藤類制劑在臨床上廣泛應用于類風濕性關節炎、慢性腎炎等疾病的治療，長期臨床用藥觀察顯示其療效確切。但由于其療效與毒性并存，且治療量和中毒量接近，其安全性也備受關注。因此，開發更加安全、有效的雷公藤類新制劑是保障臨床用藥安全的迫切需要。筆者以“雷公藤”“制劑”“質量標準”“制備工藝”“Tripterygium”“Preparation”等為關鍵詞，組合查詢了1991年1月－2015年1月在PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫以及谷歌學術中的相關文獻。結果，共檢索出相關文獻135篇，其中有效文獻32篇?，F對雷公藤和昆明山海棠的制劑、制備工藝和質量控制等方面的研究進行綜述，以期為雷公藤類制劑的二次開發及合理應用提供參考。

1 雷公藤類制劑的劑型研究

雷公藤從20世紀60年代開始應用于臨床，隨著化學成分、藥理作用及臨床應用等多方面研究發展，雷公藤類制劑的劑型也得到了相應的發展。目前已上市的雷公藤類制劑有雷公藤片、雷公藤多苷片、雷公藤內酯軟膏、昆明山海棠片和火把花根片等；原料藥有雷公藤多苷、雷公藤內酯和雷公藤提取物等；處方中含有雷公藤屬植物的藥品有金關片、骨風寧膠囊、昆仙膠囊等。

劑型不同可導致藥物的藥效和毒性不同。雷公藤屬植物以多種劑型入藥，如湯劑、糖漿劑、顆粒劑、片劑、流浸膏劑、搽劑、酊劑、軟膏劑等[1]，其中湯劑應用最早，片劑在臨床應用最廣泛。按照提取工藝和提取物的不同可將片劑分為水浸膏片、醇浸膏片等粗制片劑和醋酸乙酯提取物片、水-氯仿提取物片、雷公藤葉總酯片等精制片劑[2]。文獻報道，市售雷公藤口服制劑有嚴重的消化系統不良反應，且服用頻次較高，患者依從性較差，限制了其在臨床上的應用[3]；軟膏作為經皮給藥系統避免了胃腸道刺激，但存在局部刺激、滲透性較差導致生物利用度不高等問題。近年來，微乳劑、微囊劑、滴丸、緩釋劑、巴布貼等劑型的研發增加了藥物的施展性、溶解度、生物利用度，減少了毒副反應，現具體介紹如下。

1.1 雷公藤微乳制劑

微乳是由不相混溶的油、水和表面活性劑自發形成的外觀均勻、透明、穩定的液體[4]。文獻報道，微乳作為藥物載體具有熱力學穩定、可過濾滅菌、易于制備和保存、黏度低、注射時不會引起疼痛，分散性好、吸收迅速、生物利用高，可用于保護易水解藥物等優點，可用于多種途徑給藥，如注射給藥、口服給藥、透皮給藥等[5]。翁婷[6]對雷公藤微乳凝膠劑的抗炎、免疫抑制、鎮痛以及對皮膚的刺激性作用進行研究后發現，微乳技術應用于雷公藤，可使藥物具有緩釋作用、增加藥效、避免肝臟的首關效應、降低毒性、緩解其對皮膚的刺激性。王進[7]應用現代制劑技術，根據雷公藤紅素的理化性質，選擇適合的油相、乳化劑和助乳化劑，采用滴定法繪制偽三元相圖，篩選出最佳的處方和配比，制備了雷公藤紅素自微乳注射液，并對注射液的藥動學進行了研究。結果顯示，自微乳注射液的代謝較快，不會產生藥物積累難以代謝的現象。微乳制劑增加了雷公藤紅素在水中的溶解度，提高了其生物利用度。

1.2 雷公藤微囊片

雷公藤微囊片是利用雷公藤的葉片為原料，采用有機溶劑萃取，將萃取物用β-環糊精包合制成。藥物經β-糊精包合后可降低藥物毒性、提高療效、減輕口服給藥對胃腸道的刺激性，并能保持藥物原有的性質和作用[8]。張安平等[9]運用現代藥理學常規實驗方法就雷公藤微囊（南京軍區總醫院研制）對大鼠及家兔神經系統、呼吸系統、心血管系統等的一般藥理作用及對消化道系統的刺激性進行研究后發現，雷公藤微囊對動物的神經系統、呼吸系統、心血管系統無明顯影響，對消化道黏膜有輕度的刺激性，但明顯輕于未包合物。

1.3 雷公藤滴丸

滴丸是指固體或液體藥物與基質混勻加熱融化后，滴入不相混溶的冷卻劑中，收縮冷凝成丸的一種速效劑型。其制法類似固體分散法，可提高溶出度及生物利用度，具有療效好、副作用小、藥物穩定性好及制備簡便、質量易控等優點[10-11]。雷公藤總萜滴丸是將雷公藤提取物活性成分的干粉與熔融的基質相混合制成固體分散劑，再滴入不相混溶的冷凝液制成[12]。與雷公藤總萜片相比，雷公藤滴丸采用舌下給藥，可有效避免首關效應和胃腸道刺激癥狀的發生，具有起效快、生物利用度高、副作用小以及用藥方便等特點[3]。戴壽榮等[13]對雷公藤滴丸和雷公藤片劑的毒性進行了對比研究，結果顯示滴丸對胃腸道的刺激性低于片劑，療效明顯優于片劑。

1.4 雷公藤巴布劑

巴布劑屬于經皮給藥制劑，與口服給藥相比，無須經過消化道，不受胃液、食物的影響，具有包容藥量大、給藥劑量準確、血藥濃度穩定、生物利用度高等多重優點[14]。沈子龍等[15]用3H標記雷公藤甲素，根據示蹤實驗，證實巴布劑中的雷公藤甲素能以較快的速度透過皮膚吸收進入體內。萬軍梅等[16]對雷公藤巴布劑的抗炎作用及對免疫功能的影響進行研究后發現，巴布劑能明顯抑制巴豆油誘發的小鼠耳廓的炎癥，顯著抑制小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬功能；家兔皮膚刺激性實驗及豚鼠皮膚過敏性實驗表明，雷公藤巴布劑不會對兔皮膚造成刺激反應。

由此可見，以上介紹的新劑型能增加藥物的施展性、溶解度和生物利用度，減少毒副反應的發生。但目前新劑型的研究較少，且大都處于實驗室研究階段，市場上應用不多。

2 雷公藤制劑的制備工藝研究

劉強等[2]對雷公藤內酯醇制劑的提取工藝、雷公藤多苷制劑生產工藝已有詳細總結。近年來，隨著制劑工藝的不斷發展，一些制劑的制備工藝也有了新的發展。

2.1 雷公藤提取物制備工藝

雷公藤提取物是從雷公藤的根中提取得到的有效物質，主要有效成分為雷公藤二萜內酯類化合物。一般制備工藝為取雷公藤藥材經95%乙醇回流提取3次，合并乙醇提取液，減壓濃縮，得到的浸膏用乙酸乙酯多次溶解，合并乙酸乙酯液，回收乙酸乙酯，干燥，得成品。彭松等[17]采用正交試驗對雷公藤提取物的提取工藝進行了優選，發現其最佳工藝為藥材切碎至直徑1～2.5 cm的飲片，用85%～90%的乙醇回流提取3次，回流提取時間分別為4、4、3 h，回收乙醇、干燥得成品，成品采用自然干燥法干燥。實際生產中采用這種工藝制備的成品，其外觀及內在質量均較佳，制劑穩定性良好。

2.2 昆明山海棠片制備工藝[18]

昆明山海棠片的制備是采用50%乙醇浸泡昆明山海棠碎塊1 h后，加熱回流3次，每次1 h，合并濾液，減壓回流乙醇，濃縮成稠膏，真空干燥；取干浸膏250 g制成顆粒，加輔料混合均勻，壓片、包糖衣的方法。

2.3 雷公藤紅素自微乳注射液制備工藝

王進[7]對雷公藤紅素自微乳注射液的制備工藝進行了研究。其采用高效液相色譜法與偽三元相圖法，考察了以過氧化二碳酸二異丙酯（IPP）、肉豆蔻酸異丙酯（IPM）、油酸乙酯、注射用大豆油為油相，以聚山梨酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油（Cremophor RH40）、聚氧乙烯35蓖麻油（ELP）、卵磷脂為乳化劑，以乙醇、正丁醇、甘油、1，2-丙二醇為助乳化劑的不同制備工藝。篩選出了雷公藤紅素自乳化系統的最佳處方為油酸乙酯-ELP-正丁醇質量之比為0.2∶0.48∶0.32，載藥量為30 mg/g。

2.4 雷公藤巴布劑制備工藝

高君偉[19]以巴布劑的黏性、賦形性以及對雷公藤甲素體外透皮過量的影響為指標，采用單因素結合均勻設計試驗，從輔料加入順序、物料混合時間及攪拌速度3個方面對巴布劑的成型工藝進行了研究。最終確定雷公藤巴布劑的制備工藝為將甘羥鋁、乙二胺四乙酸（EDTA）加入盛有甘油的250 mL燒杯中，混勻，分別加入雷公藤提取物中間體、聚丙烯酸鈉（NP-700），西黃蓍膠攪勻，作為A相；將酒石酸溶解在水中，依次加入聚維酮、D-山梨醇、交聯聚維酮，攪拌均勻，作為B相；將B相攪拌后緩慢加入A相中，50 r/min攪拌20 min，涂布，室溫放置24 h，即得。

2.5 雷公藤多苷分散片制備工藝

鄧倩[20]從輔料的選擇（崩解劑種類篩選、原輔料用料比例篩選）、混合方式的選擇、濕潤劑的選擇等方面研究，確定了雷公藤多苷分散片的最佳制備工藝為雷公藤多苷、羥丙基纖維素和微晶纖維素按等量遞增法混勻，用水制軟材，制粒，壓片而成。結果與普通片比較，這種方法制備的分散片崩解時間更短，起效更快。

2.6 雷公藤紅素緩釋滴丸制備工藝

夏海建等[21]以聚乙二醇4000（PEG 4000）和單硬脂酸甘油酯（GM）為載體材料，采用固體分散體法制備雷公藤紅素緩釋滴丸，得到具有良好緩釋效果的雷公藤紅素緩釋滴丸。其制備工藝為雷公藤紅素-GM-PEG 4000質量之比為1∶3∶7，藥料溫度為80℃，滴速為20 d/min，滴距為5 cm，冷凝液溫度為15℃。該方法制得的緩釋滴丸12 h的最大累積釋放率可達91.2%，說明其具有良好的緩釋效果。

3 雷公藤類制劑的質量控制

雷公藤總萜片、雷公藤片等藥物的質量控制標準、含量測定多以雷公藤甲素為指標；雷公藤雙層片、昆明山海棠片[22]等則以雷公藤總生物堿為指標。常用測定雷公藤甲素的方法有薄層比色法、比色法、薄層掃描法、高相液相色譜法等[22]。雷公藤總生物堿的含量測定方法有質量法、容量法、紫外分光光度法等。質量法測得的結果偏低，且重復性差；紫外分光光度法對總生物堿的提取過程完全，無干擾成分殘留，測定結果可靠[23]。不同生產廠家的雷公藤類制劑總生物堿的含量差異明顯，因此，嚴格控制總生物堿的含量是保證雷公藤類制劑質量的關鍵。

王進[7]對雷公藤類新制劑的質量控制進行了研究，發現自微乳為澄清透明的溶液，可無限稀釋；投射電鏡下的乳粒大小均一且分布較均勻，可在60 s內完全乳化，效率高；不同稀釋倍數下的pH、折光率、黏度值變化不大，說明此處方下的自微乳制劑理化性質良好，但在高溫和強光條件下不穩定，要注意避光保存。高君偉[19]運用高效液相色譜法、紫外分光光度計法、薄層定性鑒別法等對雷公藤巴布劑中的雷公藤甲素和雷公藤總內酯進行含量測定，從膏量、賦形性、初黏性、質量差異等方面對其制備的雷公藤巴布劑進行了質量控制研究后發現其符合《中國藥典》的相關要求；鄧倩[20]對雷公藤多苷分散片的崩解時限、分散均勻性、穩定性進行了考察，并采用高效液相色譜法對雷公藤多苷分散片中的雷公藤內酯甲的含量進行了測定，初步確定每片雷公藤多苷分散片中雷公藤內酯甲的含量為0.03 mg。

制劑質量標準的合理和藥物質量的穩定可控是提高雷公藤類藥物臨床療效、降低毒副反應的關鍵所在。目前，雷公藤類制劑的質量控制標準較低，多以雷公藤甲素和總生物堿為含量測定指標，而其治療窗較窄，安全性值得重視。若質量標準能反映制劑的整體情況，如增加指紋圖譜等，將更能保障其有效性和安全性。另外，迫切需要制訂體現雷公藤類制劑質量窗的質量標準，如有效成分和毒性成分的限度。

4 結語

綜上所述，已有較多研究報道了對雷公藤類制劑的常用劑型及其藥理作用、毒副反應等，但臨床應用的雷公藤類制劑劑型單一，且以片劑為主，其對消化道、肝臟、心血管系統、泌尿系統和造血系統的毒副作用已成為臨床工作者亟需解決的問題。如何在保持或提高原有療效的前提下減低或消除其毒性，仍然是一個重要的課題。目前雖然對新劑型有一定的研究，但還不是特別成熟，市場對新劑型的應用也不多，所以劑型的改革仍然是未來研究的主要方向。此外，改進制備工藝、嚴格控制質量標準，對保證雷公藤類制劑的用藥安全也至關重要，需要從多方面進行深入的研究。

相關研究報道，雷公藤類制劑和其他藥物聯合使用可增強療效、減少副反應，且治愈率比單一藥物高，療效鞏固、復發率低[24-30]。故可深入探討其與其他藥物的配伍應用，從探討中尋找雷公藤類制劑的新原料，采用新技術制成復方制劑。近年來，研究還發現雷公藤具有抗人類免疫缺陷病毒（HIV）、保護神經系統[31]、抗血管平滑肌細胞增殖的作用，且可影響凝血系統[32]。新成分的提取與分離研究能夠促進臨床新應用的發展，工藝的優化可起到降低成本、提高療效的作用。隨著雷公藤類制劑研究的不斷深入，雷公藤屬植物的需求量也會不斷增加。因此，雷公藤屬植物的資源問題也逐漸顯現，科學合理地開辟一條可持續利用的道路至關重要。

[1] 李晶，劉霞.雷公藤的毒副反應及減毒方法研究進展[J].河南中醫學院學報，2008，23（137）：102-104.

[2] 劉強，周莉玲，李銳.雷公藤制劑研究概況[J].中國藥學雜志，1997，32（2）：68-72.

[3] 張少燕，石森林.雷公藤及其提取物的制劑新技術及新劑型研究進展[J].海峽藥學，2012，24（10）：9-12.

[4] Lawrence MJ，Rees GD.Microemulsion-based media as novel drug delivery systems[J].Adv Drug Deliv Rev，2000，45（1）：89-121.

[5] 王曉黎，蔣雪濤.微乳在藥劑學上的應用[J].解放軍藥學學報，2000，16（2）：88-91.

[6] 翁婷.雷公藤微乳凝膠劑體外透皮和藥效學初步研究[D].武漢：華中科技大學，2004：1-61.

[7] 王進.雷公藤紅素自微注射液的研究[D].武漢：湖北工業大學，2013：1-59.

[8] 李云，孫利偉，趙勝芳，等.β-環糊精包合技術在中藥藥劑中的應用[J].中國現代藥物應用，2009，3（1）：189-191.

[9] 張安平，李漢保，王玉璽.雷公藤微囊的一般藥理研究[J].安徽醫藥，1998，2（2）：17-18.

[10] 周雅琴，陳燕軍，馮青然.中藥滴丸劑的研究進展[J].中國中藥雜志，2006，31（2）：101-105.

[11] 王巍，陳建明.滴丸劑的特點及其應用[J].藥學實踐雜志，2003，21（4）：201-203.

[12] 曲韻智.雷公藤總萜滴丸及其制備方法：中國，2004100 97157.7[P].2005-07-06.

[13] 戴壽榮，靳曉青，沈越，等.滴丸劑對雷公藤減毒增效的實驗研究[J].現代中藥研究與實踐，2003，17（5）：32-33.

[14] 許叢輝，李淵貞，張春霞，等.中藥巴布劑研究新進展[J].北京聯合大學學報（自然科學版），2009，23（3）：19-22.

[15] 沈子龍，李爽，謝啟昆.雷公藤巴布劑透皮吸收研究[J].中國藥科大學學報，1994，25（3）：141-144.

[16] 萬軍梅，郭群.雷公藤巴布劑的抗炎免疫藥理作用研究[J].武漢職業技術學院學報（工程技術版），2008，7（5）：77-79.

[17] 彭松，趙文芬.正交試驗優選雷公藤提取物制備工藝[J].時珍國醫國藥，1998，9（4）：350-351.

[18] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[S].2015年版.北京：中國醫藥科技出版社，2015：1056.

[19] 高君偉.雷公藤巴布劑制備及質量評價[D].上海：上海中醫藥大學，2014：1-83.

[20] 鄧倩.雷公藤多苷分散片的制備工藝研究及質量控制[J].中國實用醫藥，2009，4（9）：37-39.

[21] 夏海建，張振海，賈曉斌.雷公藤紅素緩釋滴丸的研究[J].中草藥，2013，44（7）：834-838.

[22] 譚鵬，田磊磊，李飛.雷公藤及其制劑的質量控制研究評述[EB/OL].[2016-05-01].http://www.cnki.ent/KCMS/detail.aspx?QueryID=7&CurRec=1&filename=ZHZY.

[23] 張潔，段宏泉.紫外分光光度法測定雷公藤多苷片和不同產地藥材中生物堿的含量[J].天津醫科大學學報，2009，15（3）：354-356.

[24] 邱明生.雷公藤多苷聯合低分子肝素治療糖尿病腎病的臨床觀察[J].中國現代藥物應用，2014，8（22）：127-128.

[25] 常保超，陳衛東，張燕，等.雷公藤多苷聯合黃芪顆粒治療2型糖尿病腎病療效觀察[J].中成藥，2014，36（9）：1827-1830.

[26] 鮑麗霞.地氯雷他定聯合雷公藤多苷治療慢性蕁麻疹療效觀察[J].中國麻風皮膚病雜志，2008，24（7）：568-569.

[27] 王倩.觀察雷公藤多苷片聯合地氯雷他定治療慢性特發性蕁麻疹的效果[J].中國現代藥物應用，2014，8（24）：98-99.

[28] 韋金燕.雷公藤苷聯合地氯雷他定治療慢性蕁麻疹的效果觀察[J].北方藥學，2014，11（1）：23.

[29] 高宗銀，金敏，朱云喜.火把花根片聯合糖皮質激素治療89例虹膜睫狀體炎臨床分析[J].國際眼科雜志，2010，10（5）：971-972.

[30] 唐志浩.火把花根片聯合常規療法治療甲狀腺功能亢進浸潤性突眼療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2009，2（6）：36.

[31] 夏炎，段宏泉，張鐵軍，等.雷公藤屬藥用植物的研究進展[J].中草藥，2005，36（7）：1093-1096.

[32] 韓玉，萬屏.昆明山海棠藥理作用研究進展[J].國外醫學中醫中藥分冊，2005，27（5）：272-275.

R283

A

1001-0408（2017）04-0551-04

2016-06-01

2016-10-15）

（編輯：劉明偉）

重慶市科委應用開發計劃重大項目（No.cstc2014 yykfC10005）；重慶市青年科技人才培養計劃項目（No.cstc2014kjrc-qnrc10006）；重慶市衛生和計劃生育委員會中醫藥科技項目（No. zy201601011）

＊本科生。研究方向：制藥工程。E-mail：1137022059@qq.com

#通信作者：副研究員，博士。研究方向：新藥開發及質量標準。E-mail：zxm761@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.04.33