II型固有淋巴細(xì)胞在白色脂肪棕色化中的作用*

孫 俊， 劉超波， 潘秀和， 蔣雯雯， 李明才， 李 燕

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究室，浙江 寧波 315211)

·綜 述·

II型固有淋巴細(xì)胞在白色脂肪棕色化中的作用*

孫 俊， 劉超波， 潘秀和， 蔣雯雯， 李明才， 李 燕△

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究室，浙江 寧波 315211)

II型固有淋巴細(xì)胞(type II innate lymphoid cells，ILC2s)于2001年被發(fā)現(xiàn)，由共同淋巴樣祖細(xì)胞發(fā)育而來，廣泛分布在血液、腸道、氣管、肺臟、脾臟、肝臟、動(dòng)物脂肪和皮膚等部位，經(jīng)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-25或IL-33刺激后可產(chǎn)生IL-5和IL-13等2型輔助性T(type 2 helper T，Th2)細(xì)胞因子，在Th2型免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。Lee等[1]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者腹部脂肪中ILC2s明顯降低，并且ILC2s可以促進(jìn)白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)中脂肪細(xì)胞前體的增殖，從而使WAT向米色脂肪組織或棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)轉(zhuǎn)化；而白色脂肪組織棕色化(WAT browning)可使體內(nèi)多余的能量以熱量的形式散發(fā)出去，從而降低肥胖的發(fā)生率。因此，對(duì)ILC2s進(jìn)行研究為治療肥胖和控制脂肪代謝的紊亂帶來了新的曙光。本文將對(duì)ILC2s的發(fā)現(xiàn)、分化與發(fā)育、分布與功能以及ILC2s與白色脂肪棕色化的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 ILC2s的發(fā)現(xiàn)

2001年，F(xiàn)ort等[2]發(fā)現(xiàn)IL-25能夠刺激重組活化基因缺陷(Rag-/-)小鼠分泌IL-5、IL-13、免疫球蛋白(Ig)E、IgG1和IgA；2006年，F(xiàn)allon等[3]研究發(fā)現(xiàn)一種非B非T、c-Kit-、FcεR1-的細(xì)胞在IL-25或IL-33的作用下能夠產(chǎn)生大量IL-4、IL-5和IL-13,參與抗寄生蟲免疫；2010年，Moro等[4]發(fā)現(xiàn)這群細(xì)胞具有淋巴細(xì)胞的特征，但它們不表達(dá)種系標(biāo)志物CD3、CD4、CD8等而表達(dá)CD117、CD127和ST2(即IL-33受體)，并且在受到IL-33或IL-25刺激時(shí)產(chǎn)生IL-5及IL-13。最初人們將這種受IL-33或IL-25刺激而產(chǎn)生IL-5及IL-13的細(xì)胞命名為自然輔助性細(xì)胞[4]、II型多功能祖細(xì)胞[5]、nuocytes[6]、II型固有輔助細(xì)胞[7]等，后來經(jīng)過一系列的研究，人們將這種細(xì)胞命名為ILC2s。

2 ILC2s的分化與發(fā)育

目前對(duì)ILC2s的分化過程及其影響因素還未完全清楚。但是，在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，已發(fā)現(xiàn)一些與ILC2s分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。ILC2s與ILC1s和ILC3s類似，都來源于共同淋巴樣祖細(xì)胞。ILC2s的成熟分化需要轉(zhuǎn)錄因子Id2[8]、轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3(GATA binding factor 3，GATA-3)[9]、維甲酸受體相關(guān)孤核受體α(retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor alpha，RORα)[10]、Notch和核因子白細(xì)胞介素3調(diào)節(jié)蛋白[nuclear factor interleukin-3-regulated protein，Nfil3；也被稱為E4啟動(dòng)子結(jié)合蛋白4(E4 promoter-binding protein 4，E4BP4)][11-12]等。轉(zhuǎn)錄因子Id2能促進(jìn)共同淋巴樣祖細(xì)胞分化為ILCs祖細(xì)胞，同時(shí)抑制它分化為T細(xì)胞和B細(xì)胞。RORα和GATA-3在促進(jìn)ILCs祖細(xì)胞分化為ILC2s前體的過程中發(fā)揮著重要的作用[9-10]。實(shí)驗(yàn)表明，在RORα自然突變(RORαsg/sg)小鼠中，其骨髓中ILC2s前體的數(shù)量明顯減少，而ILC1s和ILC3s的數(shù)目并沒有變化[10]。轉(zhuǎn)錄因子GATA-3能在ILC2s和骨髓中的ILC2s前體中表達(dá)，并且，GATA-3在骨髓中的ILC2s前體進(jìn)入外周發(fā)育成熟過程以及促進(jìn)成熟的ILC2s分泌細(xì)胞因子IL-5和IL-13的過程中是必不可少的[13-14]。同樣，Nfil3(E4BP4)在ILC2s的發(fā)育分化過程中也發(fā)揮著重要的作用，與正常小鼠相比，Nfil3缺陷(Nfil3-/-)小鼠中的ILC2s和ILC3s的數(shù)量明顯減少，猜測(cè)Nfil3在ILC2s分化中的作用可能是調(diào)控共同淋巴祖細(xì)胞向ILCs祖細(xì)胞方向分化[11-12]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，ILC2s的分化需要Notch基因參與，Notch能抑制共同淋巴樣祖細(xì)胞向B細(xì)胞方向或其它方向分化。研究表明，生長(zhǎng)因子非依賴蛋白1(growth factor independence 1，Gfi1)[15]和T細(xì)胞因子1(T cell factor 1，TCF-1)[16]也會(huì)影響ILC2s的發(fā)育和成熟，在Gfi1缺陷(Gfi1-/-)小鼠中，受到IL-33刺激后，與正常小鼠相比，ILC2s數(shù)量明顯降低，同時(shí)其分泌IL-5的能力也顯著降低。TCF-1的作用可能是通過調(diào)控幾種細(xì)胞因子受體如IL-7R、IL-17BR、IL-2R的表達(dá)，以此來調(diào)控ILC2s的發(fā)育。ILC2s發(fā)育成熟后，其表面可以表達(dá)CD25、CD90、CD117、CD127、ST2和IL-17BR。

3 ILC2s的分布與功能

ILC2s主要分布在黏膜組織中，尤其是在腸道和呼吸道黏膜中。在血液、脾臟、肝臟、動(dòng)物脂肪以及皮膚等部位也有廣泛的分布。

ILC2s作為一類固有淋巴細(xì)胞，當(dāng)受到IL-33或IL-25的刺激時(shí)能夠產(chǎn)生IL-5和IL-13等Th2型細(xì)胞因子，并招募嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及B細(xì)胞，從而促進(jìn)炎癥。同時(shí)，雖然ILC2s產(chǎn)生的IL-13不能直接激活Th2，但可以通過促進(jìn)肺部激活的樹突狀細(xì)胞進(jìn)入引流淋巴結(jié)，促使初始T細(xì)胞向Th2細(xì)胞方向分化，從而產(chǎn)生獲得性Th2細(xì)胞免疫。例如，在木瓜蛋白酶誘導(dǎo)的氣道過敏反應(yīng)模型中，在鼻腔給予木瓜蛋白酶后，只有含有ILC2s的小鼠肺內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并產(chǎn)生大量黏液，同時(shí)IL-5和IL-13的水平大幅度提高，將含有ILC2s的小鼠體內(nèi)的ILC2s用CD25單抗封閉后，可顯著減輕木瓜蛋白酶的上述作用；而將ILC2s導(dǎo)入到Rag2-/-小鼠中，在鼻腔給予木瓜蛋白酶后，它會(huì)產(chǎn)生與含有ILC2s小鼠同樣的效果[17]。在流感A病毒模型中，給不能發(fā)生氣道過敏反應(yīng)的小鼠體內(nèi)注射ILC2s，小鼠會(huì)產(chǎn)生由病毒誘導(dǎo)的氣道過敏反應(yīng)[18]。另外，在腸道中ILC2s也發(fā)揮著類似的作用，如在噁唑酮誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，發(fā)現(xiàn)ILC2s可促進(jìn)腸炎的發(fā)生[19]。

ILC2s在腸道抗寄生蟲感染中也發(fā)揮著重要的作用。在寄生蟲感染時(shí)，ILC2s能將先天免疫和適應(yīng)性免疫協(xié)調(diào)結(jié)合起來[20]，此時(shí)，因上皮細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子IL-33、IL-25和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素的釋放使得ILC2s激活，然后分泌IL-5和IL-13啟動(dòng)II型免疫應(yīng)答[21]。例如，在腸道巴西日?qǐng)A線蟲感染模型中，IL-25誘導(dǎo)ILC2s產(chǎn)生IL-13來抵抗寄生蟲感染，雖然在此模型中Th2細(xì)胞也可分泌IL-13，但對(duì)缺乏IL-4和IL-13的Rag2-/-小鼠回輸野生型的CD4+T細(xì)胞后，并不能清除寄生蟲感染，這說明IL-13的主要來源是ILC2s而不是Th2細(xì)胞[22]。

另外，ILC2s在白色脂肪棕色化中起調(diào)節(jié)作用。Lee等[1]利用熱中性小鼠模型研究ILC2s在脂肪代謝中的作用，發(fā)現(xiàn)激活的ILC2s能夠促進(jìn)WAT向米色脂肪組織的轉(zhuǎn)化。這一研究成果對(duì)于我們了解炎癥與肥胖之間的關(guān)系，利用促進(jìn)白色脂肪棕色化治療肥胖和糖尿病可能有重要意義。

4 ILC2s與白色脂肪組織棕色化

4.1 白色脂肪組織棕色化過程中ILC2s與IL-33的關(guān)系 為了確定ILC2s是否是IL-33誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞前體增殖和定向所必需的，Price等[7]對(duì)敲除ILC2s的Rag2-/-小鼠和對(duì)照組小鼠分別注射IL-33，結(jié)果顯示，只有在含有ILC2s小鼠中IL-33促進(jìn)了脂肪細(xì)胞前體的增殖，在ILC2s缺陷小鼠并沒有出現(xiàn)與此相同的現(xiàn)象，這表明，在皮下米色脂肪組織中，ILC2s在IL-33介導(dǎo)脂肪細(xì)胞前體增殖中是必需的；經(jīng)注射IL-33處理后，通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)米色脂肪細(xì)胞標(biāo)志物TMEM26和CD137[23]，結(jié)果顯示，只有在含有ILC2s小鼠中才被發(fā)現(xiàn)，而在ILC2s缺陷小鼠中并沒有發(fā)現(xiàn)，結(jié)果表明，ILC2s在IL-33誘導(dǎo)的皮下白色脂肪棕色化過程中是必需的。所以，只有當(dāng)ILC2s存在時(shí)，IL-33才能在白色脂肪棕色化過程中發(fā)揮重要作用。

4.2 ILC2s和IL-33促進(jìn)米色脂肪組織的生成 單核細(xì)胞、粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞都有調(diào)節(jié)代謝平衡與失調(diào)引發(fā)的肥胖的作用[24]。IL-33可以通過結(jié)合其受體ST2誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生。研究表明，與對(duì)照組相比，IL-33缺陷動(dòng)物的體重較重，并且WAT呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，與此同時(shí)，ILC2s和米色脂肪細(xì)胞數(shù)量在IL-33缺陷動(dòng)物中也顯著降低[25]。由于IL-33能刺激ILC2s的產(chǎn)生，Lee等[1]在熱中性小鼠腹腔內(nèi)連續(xù)8 d注射IL-33來激活組織中的ILC2s，以便確定ILC2s在米色脂肪生成過程中的作用，結(jié)果顯示，注射IL-33導(dǎo)致熱中性C57BL/6J小鼠的皮下WAT中解偶聯(lián)蛋白1的大幅度增長(zhǎng)，這表明，注射IL-33能夠促進(jìn)米色脂肪組織的生成。為判斷IL-33誘導(dǎo)的皮下白色脂肪棕色化是否有助于全身的能量消耗，該小組測(cè)量對(duì)照組小鼠和注射IL-33小鼠在不同環(huán)境溫度下的能量消耗，結(jié)果顯示，在30 ℃時(shí)，2組小鼠消耗的能量大致相同，但在較冷的溫度時(shí)，注射IL-33的小鼠消耗的能量較對(duì)照組小鼠多13%～17%，這說明IL-33可能活化了新的米色脂肪組織，這與先前報(bào)道的在寒冷刺激時(shí)小鼠和人體內(nèi)的米色脂肪組織能夠產(chǎn)熱的結(jié)果一致[26]。

另外，該實(shí)驗(yàn)小組使用Red5雜合子小鼠研究IL-33促進(jìn)皮下白色脂肪棕色化的機(jī)制，結(jié)果表明，Red5雜合子小鼠能夠從內(nèi)源性IL-5的翻譯起始位點(diǎn)起表達(dá)串聯(lián)二聚體紅色熒光蛋白[27]，通過串聯(lián)二聚體紅色熒光蛋白來監(jiān)測(cè)ILC2s，從而確定ILC2s在白色脂肪棕色化過程中所扮演的角色，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在注射IL-33的Red5雜合子小鼠中，IL-5的主要來源是ILC2s而不是嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞；此外，注射IL-33的Red5雜合子小鼠皮下WAT中ILC2s的活性和數(shù)量都明顯增加，同時(shí)伴隨著嗜酸性粒細(xì)胞和血小板源性生長(zhǎng)因子受體陽(yáng)性脂肪細(xì)胞前體的增加。由于血小板源性生長(zhǎng)因子受體陽(yáng)性脂肪細(xì)胞前體是具有能夠分化成WAT和米色脂肪組織潛能的雙向細(xì)胞[28]，通過觀察米色脂肪細(xì)胞標(biāo)志物TMEM26和CD137，發(fā)現(xiàn)注射IL-33的小鼠血小板源性生長(zhǎng)因子受體陽(yáng)性脂肪細(xì)胞前體表面的TMEM26和CD137表達(dá)量明顯增加，由此可知，IL-33促進(jìn)皮下白色脂肪棕色化的機(jī)制可能是通過改變皮下WAT細(xì)胞前體的增殖和分化的潛能來提高米色脂肪組織的生成。因?yàn)镮LC2s在IL-33對(duì)脂肪細(xì)胞前體的增殖和定向中是必需的，所以ILC2s也參與了米色脂肪組織的生成。

4.3 ILC2s調(diào)節(jié)米色脂肪組織的途徑 ILC2s已經(jīng)被證實(shí)能夠通過促進(jìn)由嗜酸性粒細(xì)胞、IL-4受體(IL-4R)和選擇性激活的巨噬細(xì)胞組成的通路，以此引起米色脂肪組織的產(chǎn)生[26, 29-30]。Brestoff等[25]為了驗(yàn)證IL-33刺激ILC2s促進(jìn)米色脂肪組織產(chǎn)生是否能夠在嗜酸性粒細(xì)胞、IL-4R或適應(yīng)性免疫系統(tǒng)缺失的情況下獨(dú)立發(fā)生，進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，注射IL-33后的嗜酸性粒細(xì)胞缺陷型小鼠(DblGata1小鼠)、Il4r-/-小鼠和Rag2-/-小鼠會(huì)引起白色脂肪棕色化，并使IL-33誘導(dǎo)產(chǎn)生的ILC2s在DblGata1小鼠、Il4r-/-小鼠和Rag2-/-小鼠的WAT中積累，以此來招募米色脂肪組織解偶聯(lián)蛋白1。因此，雖然嗜酸性粒細(xì)胞、選擇性激活的巨噬細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞可以在某些生理?xiàng)l件下有助于產(chǎn)生米色脂肪組織，但研究數(shù)據(jù)表明，IL-33刺激ILC2s促進(jìn)米色脂肪組織產(chǎn)生的現(xiàn)象可獨(dú)立于由嗜酸性粒細(xì)胞、IL-4R和選擇性激活的巨噬細(xì)胞組成的通路和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)促進(jìn)米色脂肪組織的產(chǎn)生。

Brestoff等[25]還發(fā)現(xiàn)ILC2s可表達(dá)甲硫氨酸腦啡肽(methionine enkephalin，MetEnk),直接調(diào)節(jié)白色脂肪棕色化。他們采用全基因組轉(zhuǎn)錄譜對(duì)ILC2s與ILC3s中與肥胖相關(guān)基因的表達(dá)進(jìn)行比較分析[31]，確定了一個(gè)基因——激素原轉(zhuǎn)化酶1(prohormone convertase 1,PC1)，PC1是參與處理一些激素原轉(zhuǎn)化為活性形式的內(nèi)肽酶，也是在小鼠和人體內(nèi)與增加肥胖和降低能量消耗功能喪失有關(guān)的內(nèi)肽酶[32]。相比于ILC3s，在ILC2s中PC1的表達(dá)量較大。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在ILC2s和ILC3s中腦啡肽原A的表達(dá)差異最明顯，腦啡肽原A可編碼內(nèi)源性阿片樣肽如MetEnk，并且在IL-33刺激下，ILC2s可生產(chǎn)更多的MetEnk，MetEnk可以促進(jìn)野生小鼠體內(nèi)米色脂肪細(xì)胞解偶聯(lián)蛋白1的產(chǎn)生，并促進(jìn)WAT中解偶聯(lián)蛋白1表達(dá)量和耗氧量的增加。同時(shí)，經(jīng)MetEnk處理后的小鼠，其體內(nèi)WAT的數(shù)量明顯降低。

5 展望

在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，脂肪組織主要以WAT和BAT 2種存在形式，WAT的作用是用來存儲(chǔ)體內(nèi)多余的能量，BAT使機(jī)體產(chǎn)生的化學(xué)能以熱量的形式散發(fā)出去[33]。WAT過多是引起肥胖的主要原因，而BAT具有抵抗肥胖的作用[34]。米色脂肪組織既可以儲(chǔ)存能量又可以消耗能量產(chǎn)生熱量。因此，研究白色脂肪棕色化已成為預(yù)防和治療肥胖的新方向。

ILC2s的發(fā)現(xiàn)讓我們對(duì)白色脂肪棕色化的機(jī)制有了更為深刻的理解，為預(yù)防和治療肥胖開拓了一條新的途徑。但這只是冰山一角，還有很多問題需要我們?nèi)ヌ接憽＠纾裁匆蛩乜梢源偈笽L-33在脂肪組織中釋放？是否有一種由寒冷誘發(fā)的途經(jīng)參與IL-33的合成或分泌？在肥胖過程中這一途經(jīng)是怎么下調(diào)的？在這過程中交感神經(jīng)的激活是否起作用？腦啡肽是一種歷史悠久的有鎮(zhèn)痛作用的阿片受體激動(dòng)劑，然而卻可以在脂肪細(xì)胞中發(fā)揮作用，其機(jī)制是什么？這些問題都值得我們進(jìn)行深入研究。

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(責(zé)任編輯： 陳妙玲， 羅 森)

Role of type II innate lymphoid cells in browning of white adipose tissue

SUN Jun, LIU Chao-bo, PAN Xiu-he, JIANG Wen-wen, LI Ming-cai, LI Yan

(DepartmentofImmunology,NingboUniversitySchoolofMedicine,Ningbo315211,China.E-mail:yanli319@yahoo.com)

Type II innate lymphoid cells (ILC2s) are widely distributed in the blood, intestines, trachea, lung, spleen, liver, animal fat and skin, and involved in the innate immune responses. ILC2s have attracted much attention for its important roles in the conversion of white adipose to beige adipose. Studies have shown that ILC2s are essential for the proliferation and differentiation of adipocyte precursor cells, and they also play a vital role in anti-parasitic infection and allergic inflammation. This review discusses the discovery, differentiation, development, distribution and function of ILC2s, and their relationships with the browning of white adipose tissue for providing valuable references on understanding the pathogenesis, prevention and treatment of obesity and fat metabolism disorders.

II型固有淋巴細(xì)胞； 白色脂肪組織； 棕色脂肪組織； 米色脂肪組織； 白色脂肪組織棕色化； 白細(xì)胞介素33

Type II innate lymphoid cells; White adipose tissue; Brown adipose tissue; Beige adipose tissue; White adipose tissue browning; Interleukin-33

1000- 4718(2017)02- 0365- 05

2016- 07- 14

2016- 10- 17

浙江省公益技術(shù)應(yīng)用研究項(xiàng)目(No. 2016C37139)；浙江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. LY17H010001)；寧波市科技惠民項(xiàng)目(No. 2015C50018)；寧波市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 2016A610088)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.02.029

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△通訊作者 Tel： 0574-87609893; E-mail: yanli319@yahoo.com