VEGFR2在血管新生與重塑中的調(diào)控作用

王師英 孫博云 林 江 胡鴻毅

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院消化科，上海 200032)

VEGFR2在血管新生與重塑中的調(diào)控作用

王師英 孫博云 林 江1胡鴻毅1

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院消化科，上海 200032)

血管新生；VEGFR2；信號通路

血管的新生與重塑作為血管發(fā)生，損傷與修復(fù)過程中的重要病理變化，在維護機體血管的結(jié)構(gòu)與功能正常方面具有重要作用。尤其是在機體血管發(fā)生損傷情況下，血管的新生與重塑往往成為影響機體損傷發(fā)展及修復(fù)的重要影響因素。在機體損傷的急性期，相應(yīng)損傷因子或炎癥因子可通過促進損傷部位周圍血管結(jié)構(gòu)損傷或者重塑，從而改變局部的血液流變學(xué)特性，從而促進損傷組織炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進而加重組織的損傷〔1〕；而在恢復(fù)期，血管新生及新生血管結(jié)構(gòu)重塑又是機體損傷修復(fù)的重要特征及必要過程〔2〕。由此可見，血管新生與重塑的發(fā)生對機體的影響，在不同狀態(tài)下，其具有完全不同的生理或病理作用。同時也說明血管新生及重塑在維持機體穩(wěn)態(tài)，調(diào)控機體損傷發(fā)生及修復(fù)過程中具有重要的調(diào)控作用。

在以往的研究中發(fā)現(xiàn)，在血管新生及重塑的過程中，血管內(nèi)皮細胞及其胞外基質(zhì)，炎癥細胞以及炎癥因子等調(diào)控因子3者之間具有極其復(fù)雜的相互作用，均參與血管新生及重塑的發(fā)生〔3,4〕。其中，血管內(nèi)皮細胞的生長增殖在此過程中具有極其重要的作用。其中，血管內(nèi)皮細胞的生長增殖與分化是機體血管新生與重塑的基礎(chǔ)〔5〕；而相關(guān)影響因子，如白介素(IL)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等，亦是通過調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的生長增殖，分化與凋亡等，進而發(fā)揮調(diào)控血管新生與重塑的作用〔6〕。其中，VEGF是參與調(diào)控血管內(nèi)皮細胞生長增殖最為重要因子之一。VEGF以特異性作用于內(nèi)皮細胞的糖基化細胞有絲分裂素，在增強血管的滲透性，同時可以調(diào)控血管內(nèi)皮細胞生長、促進細胞遷移、抑制細胞凋亡，進而調(diào)控血管新生與重塑〔7〕。但在VEGF調(diào)控血管新生與重塑過程中，VEGF作用的發(fā)揮有賴于其與血管內(nèi)皮細胞特異性受體結(jié)合，進而激活體內(nèi)信號傳導(dǎo)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)〔8〕。在以往的研究中還發(fā)現(xiàn)，人體組織細胞分泌的VEGF有VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C等多個蛋白亞型。其中VEGFA是機體組織中最主要的基因產(chǎn)物，其已有多個成分組成，如VEGF121、VEGF165等。其他VEGF蛋白亞型亦有多個成分組成。故而從VEGF角度研究其作用則較為復(fù)雜，且具有一定的難度。而血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)主要有VEGFR1，VEGFR2與VEGFR3 3種，分型相對較少，因而從VEGFR角度研究VEGF在調(diào)控血管新生與重塑過程中的作用以及作用機制具有較強的可行性與針對性。但以往的研究也發(fā)現(xiàn)，一個VEGFR可以被一個或多個VEGFA蛋白分子激活，且可能發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)：例如VEGFR1可以被VEGF165與VEGF145激活〔9,10〕，從而參與促進機體內(nèi)血管新生的發(fā)生；VEGFR2則可以被VEGF121-VEGF165融合體靶向調(diào)控VEGFR2，進而激活下游PI3K/AKT信號通路抑制血管新生與重塑〔11〕。

VEGFR2作為重要的血管生長因子受體之一，在調(diào)控血管新生及重塑過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。機體相應(yīng)細胞因子通過調(diào)控血管內(nèi)皮細胞表面的VEGFR2的活化及表達，進而激活或抑制其下游相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的信號傳導(dǎo)，從而發(fā)揮調(diào)控血管內(nèi)皮生長增殖與機體血管形成的作用〔12,13〕。同時發(fā)現(xiàn)相關(guān)藥物可通過靶向性調(diào)控VEGFR2的活性與表達水平，進而參與調(diào)控機體血管新生與重塑的發(fā)生〔14〕。由此可知，VEGFR2的活化狀態(tài)以及表達水平的變化在調(diào)控血管內(nèi)皮細胞生長增殖，凋亡以及血管新生的發(fā)生與重塑方面具有重要的作用。

近年來，VEGFR2在調(diào)控血管新生與重塑過程的作用機制研究又再一次引起相關(guān)研究者的關(guān)注，并取得一定的進展。其中發(fā)現(xiàn)VEGFR2調(diào)控血管新生與重塑作用的發(fā)揮與調(diào)控細胞內(nèi)相關(guān)信號分子的信號傳導(dǎo)，進而影響血管生長增殖與分化等相關(guān)細胞因子與蛋白的活性或表達水平有關(guān)〔15〕。相關(guān)文獻報道，VEGFR2調(diào)控血管新生與重塑功能發(fā)揮與通過調(diào)控VEGF信號通路，IKKs/IκBα/NF-κB信號通路，Src/FAK/ERK1/2 信號通路與Akt 信號通路等多條信號通路有關(guān)。

1 經(jīng)典的信號通路——AKT信號通路

AKT信號通路是細胞內(nèi)調(diào)控生長增殖，凋亡及自噬等生物學(xué)行為的經(jīng)典信號通路。近年來，相關(guān)文獻報道，在血管新生與重塑的調(diào)控過程中，AKT信號通路同樣發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，可被VEGFR2激活，通過調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的生長增殖與分化，從而促進血管新生與重塑〔14,16〕。在此過程中，PI3K/AKT/mTOR信號通路作為最重要的調(diào)控因素，發(fā)揮著極其重要的作用〔16〕；此外，相關(guān)因素可通過靶向調(diào)控VEGFR2，進而激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，使得血管內(nèi)皮細胞內(nèi)調(diào)控細胞增殖與分化相關(guān)基因P70S6K 、eNOS等表達變化，從而促進血管內(nèi)皮細胞生長增殖，從而發(fā)揮調(diào)控血管新生與重塑的作用〔17,18〕；同時PI3K/AKT信號通路的激活，還可影響細胞間質(zhì)MMP-2/uPA系統(tǒng)進而影響血管細胞外基質(zhì)，從而影響組織血管新生的發(fā)生〔19〕。此外，AKT信號通路的激活還可參與調(diào)控其他信號通路信號傳導(dǎo)，從而共同調(diào)控組織血管新生的發(fā)生，如AKT信號通路可參與調(diào)控NF-κB信號通路的信號傳導(dǎo)，從而調(diào)控機體血管新生的發(fā)生〔20〕；此外，在斑馬魚試驗中，當(dāng)血管內(nèi)皮細胞中AKT/MAPK信號通路激活后，內(nèi)皮細胞的增殖明顯受到抑制，血管新生的發(fā)生明顯減少〔21〕。由此可見，AKT信號通路可通過調(diào)控血管內(nèi)皮細胞增殖相關(guān)基因的表達從而調(diào)控血管新生的發(fā)生。

2 NF-κB信號通路

NF-κB信號通路作為機體內(nèi)調(diào)控細胞增殖與自噬發(fā)生的重要信號通路，在調(diào)控血管新生過程中同樣具有重要的調(diào)控作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)影響因子，如VEGF、TNF-α等細胞因子或藥物激活血管內(nèi)皮細胞的VEGFR2后可激活NF-κB信號通路，從而進一步調(diào)控影響血管內(nèi)皮細胞增殖相關(guān)基因 E-selectin,plasminogen和 t-PA 等的表達，從而調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的增殖與血管新生〔15,22,23〕。此外，在NF-κB信號通路調(diào)控血管新生的過程，依然存在與其他信號通路之間的相互作用，如VEGFR2激活血管內(nèi)皮細胞Src/ERK信號通路的同時可調(diào)控NF-κB信號通路，共同參與調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的增殖以及微環(huán)境炎癥狀態(tài)，從而影響組織中血管新生的發(fā)生〔15〕。由此可知，NF-κB信號通路在血管新生過程同樣存在重要調(diào)控作用。

3 ERK信號通路

在VEGFR2調(diào)控血管新生與重塑過程中，ERK信號通路同樣具有重要的調(diào)控作用。其可被VEGF靶向的VEGFR2激活，激活后通過調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的生長增殖，改善組織微環(huán)境，從而發(fā)揮調(diào)控組織中血管新生的作用〔24〕。此調(diào)控作用在腫瘤以及炎癥介導(dǎo)的血管新生調(diào)控過程中尤其具有重要意義。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ERK信號通路被激活后，血管內(nèi)皮細胞的生長增殖明顯增強，同時組織中新生血管血管密度明顯增加〔25〕。此外，ERK信號通路的激活常伴隨其他信號通路的激活，且在調(diào)控血管新生過程存在著明顯的相互作用。如ERK信號通路的激活，其常伴隨NF-κB信號通路的激活，從而共同發(fā)揮調(diào)控血管新生與重塑的作用〔15〕。

4 MAPK信號通路

MAPK信號通路作為細胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)通路，其在調(diào)控細胞增殖，凋亡等方面具有重要作用。在調(diào)控組織內(nèi)血管新生與重塑，尤其是腫瘤組織中血管新生與重塑的調(diào)控過程中具有重要作用。其中低氧狀態(tài)下，VEGFR2+轉(zhuǎn)基因斑馬魚血管內(nèi)皮細胞中Rho A 蛋白可通過激活LKB1-AMPK信號通路，進而促進內(nèi)皮細胞骨架重構(gòu)，從而影響內(nèi)皮細胞的生長增殖與血管重塑〔26〕；同時，相關(guān)藥物，如厚樸酚等可通過促進小鼠肝細胞向血管內(nèi)皮細胞的分化，從而促進肝組織中血管內(nèi)皮細胞的分化及血管重塑〔27〕。相反，相關(guān)干預(yù)因素可抑制血管內(nèi)皮細胞中MAPK通路信號傳導(dǎo)，從而抑制組織中的血管新生的發(fā)生〔28〕。且在此過程同樣存在MAPK信號通路與AKT信號通路等信號通路之間的相互作用〔21〕。由此可知，MAPK信號通路在調(diào)控血管內(nèi)皮細胞分化以及血管新生與重塑過程中具有重要的調(diào)控作用。但現(xiàn)階段對MAPK信號通路在血管內(nèi)皮細胞分化的調(diào)控機制以及其與相關(guān)信號通路之間相互作用及作用機制的研究尚不充分。

5 VEGF信號通路

VEGF信號通路是VEGF調(diào)控血管內(nèi)皮細胞生長增殖，分化的重要信號通路的總稱。其是有多條信號通路形成的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其中包括PI3K/AKT信號通路，ERK信號通路以及MAPK信號通路等。其中，VEGFR2調(diào)控的相關(guān)信號通路在調(diào)控血管內(nèi)皮細胞生長增殖，凋亡以及分化的過程中具有不可替代的作用。但相關(guān)調(diào)控機制尚不明確，可能與上述信號通路有關(guān)，同時也可能存在更為復(fù)雜的信號傳導(dǎo)調(diào)控機制。但近年來發(fā)現(xiàn)，在此通路中，眾多基因與蛋白可參與血管新生與重塑的調(diào)控，如Thioredoxin相互作用蛋白可以通過維持血管內(nèi)皮細胞內(nèi)VEGFR2信號通路的信號傳導(dǎo)從而調(diào)控血管新生〔29〕；Ephrin-a4 基因參與視網(wǎng)膜微血管細胞內(nèi)VEGF信號通路的傳導(dǎo)，并參與調(diào)控視網(wǎng)膜血管的新生與重塑的發(fā)生〔30〕。

此外，相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)：rap1〔31〕，Notch〔32〕等信號分子在調(diào)控血管內(nèi)皮細胞增殖，侵襲以及成管過程中同樣具有重要作用，可參與血管新生的調(diào)控；Roundabout4可通過激活FAK信號通路以抑制膠質(zhì)瘤誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞的增殖，侵襲與成管的發(fā)生，從而抑制血管新生的發(fā)生〔33〕。此外，p53/Rb〔34〕與雙孔通道-2-依賴的Ca2+信號通路〔35〕在發(fā)揮調(diào)控其相應(yīng)生物學(xué)作用的同時，對血管新生的發(fā)生具有一定的調(diào)控作用。總之，血管新生與重塑的調(diào)控是一個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，VEGFR2可調(diào)控調(diào)控血管內(nèi)皮細胞內(nèi)多條相關(guān)信號通路，進而調(diào)控細胞增殖，凋亡及分化相關(guān)基因的表達，從而調(diào)控血管新生與重塑的發(fā)生。

此外，在VEGFR2在調(diào)控血管新生與重塑中的調(diào)控作用過程中，VEGFR2與VEGFR1，VEGFR3存在一定的相互作用〔36,37〕，同時，VEGF與TNF-α，EGR，F(xiàn)GF等存在明顯的交互性作用〔15,38〕，從而調(diào)控血管新生與重塑的正常有序的發(fā)生。由此可見，VEGFR2在此過程中的調(diào)控機制的復(fù)雜性。

綜上所述，VEGFR2在調(diào)控血管新生與重塑過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，且存在著極其復(fù)雜的信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。其中AKT信號通路、ERK信號通路、MAPK信號通路與VEGF信號通路在VEGFR2調(diào)控血管新生與重塑過程中均有重要作用。同時，VEGFR2可以被VEGF、TGF-α與TNF-α等多種細胞因子所激活，且VEGFR2激活后的信號傳導(dǎo)也往往是多條信號傳導(dǎo)通路共同參與調(diào)控的過程。VEGFR2激活后通過調(diào)控相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的信號傳導(dǎo)，從而影響血管內(nèi)皮細胞內(nèi)生長增殖，凋亡及分化相關(guān)基因的表達，進而調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的生長增殖以及分化，從而影響血管新生與重塑的發(fā)生。

其中，相關(guān)研究已經(jīng)證實：VEGFR2是血管新生與重塑的重要正調(diào)控因素：當(dāng)相關(guān)因子或藥物抑制VEGFR2后，血管新生與重塑被有效地減少或抑制，從而發(fā)揮抗炎癥，抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移以及抗血管病變的作用。因此在此基礎(chǔ)上進一步研究在不同疾病階段VEGFR2受體的激活狀態(tài)，并且探索其不同疾病狀態(tài)下的調(diào)控機制對促進炎癥恢復(fù)，抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及促進血管新生等方面的作用均具有重要意義。同時進一步研究與開發(fā)VEGFR2的靶向性調(diào)控藥物，根據(jù)其在不同機體狀態(tài)下的活化狀態(tài)，采取有針對性的治療，不僅可以明顯地提高藥物的療效，提高其對疾病治療的針對性。

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〔2017-01-25修回〕

(編輯 李相軍)

R543.7

A

1005-9202(2017)19-4924-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.105

國家自然科學(xué)基金(No:81373616)

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院脾胃病科

林 江(1969-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事消化道疾病的中醫(yī)藥治療研究。 胡鴻毅(1968-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事消化道疾病的中醫(yī)藥治療研究。

王師英(1985-)，男，博士，主要從事消化道疾病的中醫(yī)藥治療研究。