利福平藥動學影響因素的研究進展

荊 穎，黃淑萍，王 倩，張 潔（天津市海河醫院/天津市呼吸病研究所/國家中醫藥管理局中醫藥防治傳染病重點研究室，天津 300350）

利福平藥動學影響因素的研究進展

荊 穎＊，黃淑萍，王 倩，張 潔（天津市海河醫院/天津市呼吸病研究所/國家中醫藥管理局中醫藥防治傳染病重點研究室，天津 300350）

目的：為臨床合理應用利福平（RFP）以及實現其個體化用藥提供參考。方法：查閱PubMed、中國知網等數據庫中收錄的（1985－2015年）RFP的藥動學及相關影響因素研究文獻，并據此進行歸納和總結。結果：患者合并疾病、藥物劑型、聯合用藥及食物等因素對于RFP吸收方面存在影響；患者合并疾病、性別、體質量等因素對于RFP分布方面存在影響；患者生活習慣、性別、年齡、體質量、基因多態性、聯合用藥及結核桿菌基因變異等因素對于RFP代謝方面存在影響。結論：RFP的藥動學受到多種因素影響，在臨床結核病治療工作中，除常規的RFP血藥濃度監測外，還應開展相關基因多態性檢測以便調整劑量和防止耐藥的發生，并綜合考慮患者多方面情況包括基因型來制訂個體化給藥方案，以促進臨床合理用藥。

利福平；藥動學；影響因素；基因多態性

自20世紀80年代以來，耐藥結核（Tuberculosis，TB）尤其是耐多藥TB的發病率不斷上升，人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）感染并發TB導致TB疫情再度蔓延，成為全球關注的重大公共衛生問題和社會問題。令人遺憾的是，近幾十年來幾乎沒有新作用機制的抗TB藥問世[1]。利福平（Rifampicin，RFP）是一種半合成抗菌藥物，能抑制細菌DNA轉錄合成RNA，對TB桿菌和其他分支桿菌（包括麻風桿菌等）在宿主細胞內、外均有明顯的殺菌作用。因此，以RFP為代表的一線抗TB藥，在TB治療中任重道遠[2-5]。而RFP的藥動學及其影響因素研究可以為抗TB治療的成敗提供理論依據，是該方面研究的焦點。故筆者以“Rifampicin”“Pharmacokinetic”“利福平”“藥動學”等組合作為關鍵詞，查閱PubMed、中國知網等數據庫中收錄的（1985－2015年）有關RFP的藥動學及相關影響因素的研究文獻，并據此進行歸納和總結，旨在為臨床合理應用RFP以及實現其個體化用藥提供參考。

1 在RFP的吸收方面

1.1 合并疾病對于RFP吸收的影響

研究顯示，在TB合并2型糖尿病的患者中，RFP的吸收速率常數（Ka）高于不合并2型糖尿病的TB患者[6]。該研究人群在臨床中較為常見，提示臨床醫師在用藥時應考慮患者所合并疾病對于RFP吸收的影響。

1.2 劑型對于RFP吸收的影響

有觀點認為，采用吸入給藥可以通過提高抗TB藥在肺部的血藥濃度來提高其治療作用。一項研究對象為幾內亞豬的實驗證實，RFP霧化吸入可以縮短藥物的達峰時間（tmax），提高血藥濃度，并且用藥劑量更低[7]。提示如果在人群中應用該劑型可能達到用量低、達峰快、血藥濃度高、不良反應少的目標。一項對墨西哥TB患者的研究中發現，制劑配方組成是影響Ka和生物利用度（F）的因素[8]。另一項對印第安健康成人的研究顯示，600 mg溶液劑與450 mg片劑相比，藥物在體內的tmax短，血藥濃度高，藥-時曲線下面積（AUC）大，清除率（CL）低[9]，但兩組之間的藥動學參數變化的幅度與劑量的變化幅度不成正比。

1.3 聯合用藥對于RFP吸收的影響

在TB患者的抗TB治療過程中，藥物的聯用是治療的基礎，作為一線抗TB藥的RFP和異煙肼（INH）兩者常常聯用，INH是肝藥酶抑制劑，而RFP是肝藥酶誘導劑，兩者聯用可能存在潛在的相互作用。有研究證實，同時服用抗壞血酸和RFP-INH復合物時，抗壞血酸可以防止RFP在酸性環境中降解而提高RFP的生物利用度，以提高抗TB治療的效果[10]。

1.4 食物對于RFP吸收的影響

在一項以亞洲大象為對象的群體藥動學模型研究中發現，食物攝取對于RFP的延遲吸收是一個顯著的影響因素[11]，服用RFP同時攝取食物的研究對象延遲吸收的時間為2.69 h，不同時攝取食物的延遲吸收時間為0.496 h。

2 在RFP的分布方面

2.1 合并疾病對于RFP分布的影響

韓國學者的研究發現，TB合并2型糖尿病的患者中RFP的表觀分布容積（Vd）大于不合并2型糖尿病的患者[6]。

2.2 性別對于RFP分布的影響

在對墨西哥TB患者的研究中發現，性別與RFP的Vd大小有關，男性比女性的Vd高29%[8]。

2.3 體質量對于RFP分布的影響

在以亞洲大象為對象的群體藥動學模型研究中發現，體質量作為一項隨機變量對于RFP的Vd具有顯著影響[11]。

3 在RFP的代謝方面

3.1 生活習慣對于RFP代謝的影響

吸煙可以抑制CYP3A5的表達[12]；飲酒常與機體的代謝酶相關，乙醇作為肝藥酶的誘導劑長期應用必然導致代謝乙醇相關的肝藥酶活性增加[13]，吸煙和飲酒對于肝藥酶的影響可能會對RFP代謝產生潛在影響。

3.2 基因多態性對于RFP代謝的影響

在南非TB病患者中，肝臟藥物轉運體1B1 （SLCO1B1）rs4149032基因的表達較普遍，該基因的表達使得RFP的血藥濃度降低[14-15]；CYP2C9＊2/＊3和＊3/＊3基因的表達導致較低的RFP血藥濃度[16]；CYP2C19 ＊2位點的AA基因型與GG基因型患者相比，給藥后2、4、8 h前者RFP血藥濃度顯著高于后者，差異有統計學意義（P＜0.05）；CYP2C19＊3位點的AA基因型與GG基因型患者相比，給藥后8 h前者RFP血藥濃度顯著高于后者，差異有統計學意義（P＜0.05）[17]。與Chigutsa E等和Gengiah TN等[14-15]的研究結果有所不同，Jeremiah K等[18]研究認為SLCO1B1 rs4149032基因表達對RFP的血藥濃度沒有顯著影響；而另一項以中國人為對象的研究結果也認為SLCO1B1 521T＞C基因多態性對于RFP的血藥濃度沒有顯著影響[19]。因此，不同人種及不同地區人群之間SLCO1B1基因多態性對于RFP血藥濃度的影響可能存在一定差異。另有研究顯示，ABCB1基因多態性與RFP、乙胺丁醇（EMB）的耐藥發生有關，研究認為ABCB1基因的2677G＞A等位基因與同時發生RFP 和EMB耐藥有關[20]。

3.3 體質量對于RFP代謝的影響

在一項印度尼西亞的TB患者的研究中發現，體質量、體質量指數（BMI）和營養狀況對于RFP在血中的總濃度及蛋白結合型濃度產生主要的影響[21]。韓國學者的群體藥動學研究結果發現，BMI對于RFP的CL有顯著影響[6]。故RFP的給藥劑量應當根據體質量進行調整，以達到臨床治療需要的血藥濃度。

3.4 性別對于RFP代謝的影響

在對墨西哥TB患者的研究中發現，性別與RFP的CL高低有關，女性在服藥后2 h的血藥濃度峰值比男性高，男性比女性的CL高40%[8]。在另一項有關印度尼西亞的TB患者的研究中發現，RFP在女性中總的AUC和蛋白結合型AUC比男性分別高11 h·mg/L（18.58%）和1.4 h·mg/L（22.58%）[21]。

3.5 TB桿菌基因變異對于RFP耐藥的影響

TB桿菌RpoB基因突變可能導致RFP的耐藥，相關的檢測試劑盒已經在臨床上廣泛用作RFP耐藥的檢測手段之一[22-24]。但TB桿菌RpoB基因突變致RFP耐藥的具體機制目前還未十分明了，仍有待進一步探討。

3.6 年齡對RFP代謝的影響

兒童的RFP血藥濃度水平較成人低且消除半衰期也較成人短，為優化治療結果，應將年齡作為考慮因素來修正RFP用于兒童的給藥劑量[25-26]。在馬拉維兒童應用抗TB藥的藥動學研究中發現，與已公布的成人藥動學參數值相比，兒童應用RFP、INH、吡嗪酰胺（PZA）、EMB等藥物時的相關參數值都比較低，且預測給藥劑量為15 mg/kg時才能與成人10 mg/kg給藥劑量時所得到的AUC存在可比性[26]。

3.7 聯合用藥對于RFP代謝的影響

單用RFP或INH均可發生肝損害，聯用INH時肝損害程度更為嚴重[27]。雙環醇是在五味子素的基礎上人工合成的一類新藥，具有明顯的肝細胞保護作用和一定的抗肝炎病毒作用。雙環醇對由抗TB藥引發的肝損害患者的癥狀體征及肝功能指標均有明顯改善作用，目前臨床上常將其用于預防和治療抗TB藥引起的肝損害[28]。實驗發現，該藥與RFP合用于大鼠后對其體內RFP藥動學過程無顯著影響[29]。但由于治療TB聯合用藥的復雜性，其他合并用藥對于RFP代謝是否存在影響仍值得進一步研究。

4 結語

目前，在我國TB治療的臨床工作中，開展RFP血藥濃度監測是關系到治療效果的重要環節。通過以上分析表明，合并疾病、年齡、性別、基因多態性、體質量、藥物劑型、聯合用藥等因素均可能影響RFP的藥動學。在現階段TB的治療過程中應注意監測RFP的血藥濃度，考慮可能影響因素（如相關基因多態性檢測結果），酌情調整劑量，避免濃度過低而導致治療失敗或濃度過高而導致不良反應發生；同時注意檢測TB桿菌是否發生RpoB基因突變以防止耐藥的發生。在未來的治療中，應綜合考慮患者多方面情況包括相關基因型，來制訂個體化給藥方案，以促進臨床合理用藥。

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（編輯：周 箐）

R969.1

A

1001-0408（2017）12-1726-03

2016-05-21

2017-03-16）

＊副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：022-58830259。E-mail：jingyinglc@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.12.39