腎素-血管緊張素-醛固醇系統在腎病發病機制中的作用

劉俊芬 劉圣君 趙自剛 牛春雨

(河北北方學院微循環研究所，河北 張家口 075000)

腎素-血管緊張素-醛固醇系統在腎病發病機制中的作用

劉俊芬 劉圣君 趙自剛 牛春雨

(河北北方學院微循環研究所，河北 張家口 075000)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統；腎病

多種原因導致的急、慢性腎病嚴重影響著患者的生存質量，尋找改善急、慢性腎病的預后、延長患者生存時間與提高患者生活質量的措施，具有重要意義。腎素-血管緊張素-醛固酮(ALD)系統(RAAS)是人體重要的體液調節系統，調節水和鹽的代謝，維持血容量和血管張力，并調節心臟和腎臟功能，它廣泛存在于與循環系統相關的血管、心臟及中樞系統、腎臟、腎上腺等組織器官。研究表明，RAAS有兩條關鍵軸：血管緊張素轉換酶(ACE)-血管緊張素(Ang)Ⅱ-Ang Ⅱ-1型受體(AT1R)、ACE2-Ang(1～7)-Mas受體(MasR)，ACE2-Ang(1～7)-MasR作用軸被認為是ACE-Ang Ⅱ-AT1R的反向調節軸〔1,2〕。現有大量的確切證據表明，RAAS通過旁分泌及自分泌在急、慢性腎臟損傷的發病學中發揮著重要作用。

1 RAAS在慢性腎臟疾病發病機制中的作用

慢性腎臟疾病(CKD)在美國人群中患病率大約為11%；預計在未來十年，隨著糖尿病、肥胖癥和高血壓的患病率增加，CKD患病率將成指數增長〔3〕；若不能對CKD進行及時有效治療，患者最終將發展為終末期腎臟病(ESRD)，而必須依靠腎臟替代治療(RRT)，嚴重影響患者的生存質量與時間，也將給社會帶來沉重的經濟負擔。在腎臟病患者中，腎臟RAAS激活的特點是ACE表達升高，局部AngⅡ產生增加，加重健存腎單位損害〔4〕。因此，通過ACE抑制劑(ACEI)或AT1R拮抗劑阻斷AngⅡ的作用，是目前治療CKD的新策略〔5,6〕。

1.1 RAAS與糖尿病腎病(DN) 糖尿病及并發癥現已成為嚴重威脅人類健康的重大疾病，其患病率和致殘率不斷升高。世界衛生組織預計至2030年，糖尿病患者數將達3.7億，其中約1/3患者將發展為DN。在西方發達國家中，DN是慢性腎功能衰竭(CRF)的首位病因；在我國，DN已成為CRF的第3位病因。研究報道，2002年美國糖尿病患者占新入ESRD進行RRT患者的44%，較1990年增加162%〔7〕。因此，關注DN的防治對于CKD的治療具有重要意義。

動物實驗研究表明，用鏈脲佐菌素誘導DN小鼠模型中，血漿及腎組織Ang Ⅱ和ACE水平顯著升高，而血漿及腎組織ACE2及Ang(1～7)水平明顯下降〔8〕；給予ACE2特異性抑制劑MLN-4760時，DN小鼠血肌酐、尿素水平升高，腎臟病理損傷更加嚴重；給予mrACE2或hrACE2，DN小鼠血肌酐、尿素水平顯著降低，且腎臟病理損傷減輕〔9〕。DN小鼠輸注Ang(1～7)，可降低Ang Ⅱ介導的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAPDH)氧化酶的活性，進而減輕腎損傷〔10〕。這些研究表明，RAAS參與了DN的發生發展；ACE2-Ang(1～7)-MasR軸發揮正面調節作用，ACE-Ang Ⅱ-AT1R軸發揮負性調節作用。可見，RAAS活性增強可能在DN的發生、發展中發揮重要作用。

臨床研究表明，應用ACEI可以顯著降低1型糖尿病合并顯性DN患者蛋白尿程度，進而延緩腎損傷、降低進展為ESRD的風險及死亡率；亦可預防合并高血壓但尿白蛋白正常的2型糖尿病患者出現微量白蛋白尿；此外，ACEI對早期DN患者具有心臟保護效應。研究也發現，AngⅡ受體拮抗劑(ARBs)對合并有DN或微量白蛋白尿的2型糖尿病患者具有腎臟保護效應，但不具有心臟保護效應。也有研究證實了ALD拮抗劑和腎素抑制劑在單獨或與ACEI或ARBs聯合應用時的腎臟保護效應。肖婧等〔11〕將大鼠左側腎臟切除、腹腔注射鏈脲菌60 mg/kg成糖尿病模型，利用螺內酯(SPI，20 mg·kg-1·d-1)治療8 w，結果發現與糖尿病組相比：SPI組尿蛋白量明顯降低，腎內小動脈內徑明顯增大，內膜增厚指數顯著減小，腎組織內Ang-1 mRNA表達顯著下降，腎組織Ang-2 mRNA和蛋白表達均降低；這些結果表明SPI能有效地降低糖尿病大鼠的蛋白尿，并且抑制糖尿病時腎臟血管的重建，改善血管形態和減少血管新生。

1.2 RAAS與高血壓性腎小動脈硬化 高血壓與腎臟損害密不可分，互為因果，互相促進。一方面，腎臟通過實施泌尿功能、分泌前列腺素等體液因子調節血壓，一旦這種調節失衡將導致高血壓發生；另一方面，高血壓可引起腎小動脈硬化，引起腎損害，因此，腎臟也是高血壓損害的靶器官之一。大量研究充分證明，高血壓是CKD最為重要的危險因素之一〔12,13〕；也是CKD發展為ESRD的獨立危險因素〔14〕。美國腎臟數據系統(USRD)的資料表明，高血壓是導致ESRD的第2位原因。不同地區因高血壓造成ESRD的患病率有所不同：美國最高(28.5%)，歐洲次之(13%)，日本最低(6%)，中國為7.1%〔15〕。

RAAS是機體維持體液容量平衡、鈉平衡和血壓穩定的重要調節系統，在高血壓的發病學及高血壓導致腎小動脈硬化的發病機制中發揮重要作用。目前，RAAS成為高血壓臨床治療的靶點，包括ACE、AT1R、腎素和ALD受體，并且取得了可觀的療效。但是ACE抑制劑和ARBs并不能完全阻斷RAAS，因此，還需要使用ALD受體阻斷劑拮抗過量的ALD〔16〕。研究發現，使用腎素直接抑制劑——阿利吉侖，不但能阻斷腎素形成，并能抑制RAAS級聯反應；阿利吉侖作用于RAAS的起始步驟達到降壓目的，其半衰期極長，并且阿利吉侖對靶器官起到明顯的保護作用，可逆轉和延緩高血壓引起的心血管和腎臟損害〔17〕。李昌軍〔18〕對2001～2011年原發性高血壓的患者進行回顧性研究發現，與未給予ACEI和ARB類降壓藥物的患者相比，給予ACEI和ARBs類藥物的患者，腎臟血流動力學得到明顯改善，患者的尿蛋白水平、24 h尿白蛋白排泄率及微量蛋白尿都得到顯著改善，ESRD的發生率明顯下降。

1.3 RAAS與肥胖和代謝綜合征性腎病 流行病學研究表明，肥胖和代謝綜合征與CKD相關〔19〕。一項對加利福尼亞州北部320 252名醫療保險參加者(15～35歲)進行的一個回顧性隊列研究發現〔20〕，ESRD發病率的升高與體重指數(BMI)增加呈正相關，并且不受年齡、性別和種族的影響。BMI正常(18.5～24.9)的人，ESRD發生率為1；BMI大于40，ESRD發生率為10.8。可見，肥胖不單是CKD發生的危險因素，也是加速CKD發展為ESRD的危險因素。Yang等〔21〕在一項有關代謝綜合征的抽樣調查與隨訪研究中發現，代謝綜合征患者發生CKD的風險較無代謝綜合征受試者增加42%；在BMI>27.5的個體中，有代謝綜合征者發生CKD的風險較無無代謝綜合征者增加2.2倍；在BMI<22.6或介于22.6～27.5之中的受試者中，有代謝綜合征者發生CKD的風險較無綜合征者增加3%或14%；存在代謝綜合征的問題越多(血壓、血糖、血脂、腰圍)，發生CKD的風險越大，說明代謝綜合征與CKD在中國人群中的風險增加有關。RAAS異常活化是除了氧化應激、環境因素、飲食因素導致肥胖和代謝綜合征性CKD的又一重要因素。交感神經刺激、脂肪細胞因子增加和血流動力學異常等因素引起RAAS激活，其生物活性成分Ang Ⅱ含量增加，直接導致肥胖，進一步引起腎灌注量、腎小球濾過率、腎小球內壓和濾過分數升高，腎小球高灌注、高濾過和高內壓的后果導致尿白蛋白排泄率增加及腎小球硬化的發生。缺乏MasR的小鼠腹部脂肪量增加，與脂肪組織血管緊張素原(AGT)表達升高有關〔22〕；AGT或AT2R缺乏的小鼠脂肪組織發育不良，在高脂飲食誘導后并不發生肥胖，AT1R缺乏的小鼠也不會出現由飲食因素導致的肥胖〔23〕；RAAS基因敲除小鼠有較高的代謝率〔24〕，使用RAAS拮抗劑可降低脂肪量〔25〕，從而減少肥胖發生〔26,27〕。這些研究均表明RAAS具有調節脂肪組織發育的作用。 同樣，代謝綜合征患者也普遍存在著RAAS的激活。代謝綜合征時交感神經興奮性增強， RAAS亢進，因而既引發高血壓也促進了腎功能損害，加之由于內臟脂肪蓄積導致的脂聯素水平低下，也可引起腎功能損害；另外也有通過給予RAAS抑制劑減少尿蛋白的報道〔28〕；因此，RAAS在代謝綜合征參與了腎損害的過程中發揮一定的作用。

1.4 RAAS與慢性腎小球腎炎 近年來，慢性腎小球腎炎發病率有明顯增高的趨勢，是引起ESRD的首位病因。一項112例2期、3期慢性腎小球腎炎患者的臨床觀察顯示，血漿ALD水平升高，且與腎小球濾過率(GFR)呈負相關〔29〕，提示ALD參與腎臟疾病發展。也有研究發現，大鼠腎臟局部RAAS的節律也發生改變，腎組織腎素活性的谷、峰值出現的時間與血漿腎素活性相反；血漿Ang Ⅱ峰值時間在授時因子時間(ZT)20時，對照組在ZT16時，但兩組腎臟中Ang Ⅱ峰值時間則都在ZT4時〔30〕。因此，RAAS抑制劑已經應用于慢性腎小球腎炎導致CKD患者的臨床治療。但是，由于目前開發的ALD受體阻斷劑因為可以與雌激素受體同時結合，出現不同程度的不良反應；因此，ALD受體拮抗劑應用于臨床還有很長的路需要走。

此外，在慢性腎衰竭尿毒癥期患者體內發現有顯著升高的硫酸吲哚酚(IS)，IS是腎臟纖維化最關鍵的毒素之一，與腎間質炎細胞浸潤、腎間質纖維化、腎小球硬化、腎小管損傷等均呈明顯正相關，通過普通透析及高通量透析膜都不能清除此類物質；動物實驗觀察也發現，尿毒癥大鼠腎臟的MasR表達下降，其機制是IS在近端腎小管細胞內通過陰離子轉運蛋白3/芳香族化合物受體/信號轉導及轉錄激活因子3(OAT3/AhR/Stat3)通路下調MasR表達實現的〔31〕。

2 RAAS在急性腎損傷(AKI)發病機制中的作用

AKI是臨床腎臟病中最具有挑戰性的問題，也是醫院臨床工作中最常見的腎臟疾病，以泌尿功能急劇降低、從而導致機體內環境紊亂的綜合征，常見病因涉及腎缺血與腎毒物兩大方面。研究表明，RAAS在AKI的發生過程中發揮著重要作用。

2.1 RAAS與造影劑腎病 隨著醫學診斷技術的進展，造影劑在臨床診斷中大量使用，但在臨床實踐中，發生了造影劑誘導的AKI(CI-AKI)，又名造影劑腎病。CI-AKI的發病原因主要是應用造影劑的放射性診療過程，其中最主要的就是經皮冠狀動脈介入治療(PCI)。CI-AKI可增加敗血癥、出血、呼吸衰竭等嚴重并發癥的發生率，病死率高達35%，兩年生存率僅為18%。因此，對于CI-AKI的預防、診斷、治療，成為AKI的一個重點內容。

Caldicott等〔32〕研究發現，RAAS在造影劑導致的腎血管收縮、引起腎缺血過程中起主要作用。造影劑進入體內后，通過激活RAAS、增加內皮素(ET)-1及活性氧(ROS)等物質，導致腎內血流動力學改變，進而導致CI-AKI〔33,34〕。動物實驗研究表明，腎素、AngⅡ和ET-1是導致腎血管收縮的潛在介質，是引起CI-AKI的主要機制〔33,34〕。RAAS，尤其是Ang Ⅱ通過AT1R、轉化生長因子β受體、Smad及內皮生長因子受體(EGFR)直接導致炎癥反應及細胞反應導致血管收縮及重構，同時導致細胞因子、黏附分子及其他纖維蛋白生長因子上調，導致AKI〔35〕。由于ACEIs擴張出球小動脈作用強于對入球小動脈的作用，故能夠降低腎小球濾過分數，增加腎髓質血漿流量，減輕腎缺血程度；AT2R抑制劑能夠降低血管收縮及ROS產生，增加NO合成及其生物學活性，故可以增加腎臟的血液灌注量〔36〕；一項對7 230例接受PCI治療的患者進行的大規模前瞻性研究顯示，應用ACEIs能夠使GFR>60 ml/min患者CI-AKI發生率降低39%〔37〕。可見，RAAS抑制劑可有效降低CI-AKI的發生率。但相關研究，還需要進一步深入。

2.2 RAAS與缺血再灌注性AKI 由于腎臟具有豐富RAAS，故常為機體缺血后發生缺血性損傷的首要器官；不恰當的液體復蘇帶來的缺血再灌注(I/R)，常導致I/R性AKI，如果得不到及時救治，可導致AKI進一步加重，也可發展為CKD〔38〕。在I/R損傷的大鼠模型中，腎組織Ang Ⅱ水平升高，說明存在RAAS的激活;阻斷Ang Ⅱ可以減輕I/R引起的AKI〔39〕。這些研究提供了Ang Ⅱ介導了某些形式的AKI的證據。

Fang等〔40〕應用野生型(WT)和ACE2基因敲除(ACE2 KO)的8 w齡的C57BL/6J雄性小鼠，用小血管夾結扎雙側腎動脈25 min恢復再通的方法建立腎臟I/R模型，術后48 h發現，WT小鼠相比ACE2 KO小鼠的促炎細胞因子水平、細胞凋亡數量和氧化應激程度、Ang Ⅱ水平都顯著降低，盡管兩組間的腎體比值、腎小管損傷評分值、血漿尿素和肌酐水平沒有顯著差異，但它們的腎體比值、腎小管損傷評分值均明顯升高；這些數據首次證明升高的Ang Ⅱ濃度在AKI中發揮了作用，ACE2對AKI具有潛在的保護作用。Lopez-Ruiz等〔41〕通過雌激素受體誘導Ang(1～7)表達增高，減輕I/R引起的AKI；Ang(1～7)濃度可影響AngⅡ對培養的腎小管上皮細胞和腎小球系膜細胞的損傷作用〔42,43〕。這些研究結果均表明，RAAS在I/R導致的AKI中具有重要作用，以RAAS為治療靶點，可有效防治AKI。

2.3 RAAS與膿毒癥性AKI 研究表明，膿毒癥時，RAAS激活，其中發揮關鍵作用的是Ang Ⅱ，其水平與膿毒癥時器官衰竭死亡率密切相關。既往研究觀察到在膿毒癥和AKI患者均存在Ang Ⅱ表達升高，且其與患者病情嚴重程度及預后密切相關〔44〕；賴添順等〔45〕通過盲腸結扎穿孔所致膿毒癥大鼠腎損傷的研究顯示膿毒癥動物血Ang Ⅱ水平也明顯升高，這提示Ang Ⅱ在膿毒癥及導致的其他臟器功能障礙的發病過程中起著一定的作用。也有研究表明，使用RAAS拮抗劑可降低內皮損傷，從而減輕器官衰竭程度、降低死亡率〔46〕。可見，Ang Ⅱ可能與膿毒癥所致的AKI乃至多臟器功能障礙有關。然而，RAAS拮抗劑的給藥時機及其作用機制尚未完全闡明。

綜上，RAAS活化在多種原因導致CKD、AKI的發病過程中發揮重要作用，以RAAS為靶點，選用多種RAAS抑制劑，在不同程度上可減輕急、慢性腎功能障礙與結構損傷，這為臨床腎臟病的防治具有重要的啟示作用。相信，隨著人們對RAAS與腎病關系認識的逐步深入，對RAAS新型抑制劑的研發，均將為多種原因導致急、慢性腎病的防治帶來了新的希望。

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〔2016-07-08修回〕

(編輯 滕欣航)

河北省自然科學基金(No.H2017405017)

趙自剛(1974-)，男，博士，教授，碩士生導師，主要從事創傷休克研究。 牛春雨(1967-)，男，博士，教授，碩士生導師，主要從事創傷休克研究。

劉俊芬(1987-)，女，碩士，主要從事創傷休克及腎病治療研究。

R363.2；R256.5

A

1005-9202(2017)09-2327-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.114