利奈唑胺在腦膜炎患者腦脊液中的藥動學及藥效分析

王曉娜

（遼寧省大連市友誼醫院藥劑科，遼寧 大連 116000）

利奈唑胺在腦膜炎患者腦脊液中的藥動學及藥效分析

王曉娜

（遼寧省大連市友誼醫院藥劑科，遼寧 大連 116000）

目的分析利奈唑胺在腦膜炎患者腦脊液中的藥動學及藥效。方法選取2012年4月至2015年6月我院神經外科收治的15例腦外室引流（EVD）導致的革蘭陽性球菌感染引起的腦膜炎重癥患者作為研究對象，所有患者均采用利奈唑胺治療，在藥物達到穩定狀態后對腦脊液中的藥動力學參數進行測定，結合微生物學對其藥效學指標進行評價。結果患者在用藥2.5 h之后達到Cmax（峰濃度）（5.6± 2.4）μg/mL，在用藥0及12 h時到達的Cmm（谷濃度）分別為（3.2±1.2）μg/mL和（3.4±1.7）μg/mL；藥物對腦脊液平均穿透率達到65%左右。結論利奈唑胺針對腦膜炎患者的腦脊液具有良好的穿透率，常規劑量即可達到高效的治療濃度，值得臨床選擇和積極推廣。

腦脊液；利奈唑胺；腦膜炎

針對腦內出血、腦外傷、蛛網膜下腔出血等神經功能障礙性疾病繼發的腦水腫而使顱內壓升高的患者而言，臨床方面主要采用腦外室引流的治療方案[1]。利奈唑胺是一種抑菌藥物，其對革蘭陽性球菌具有廣泛的抗菌廣譜性，近年來臨床之中比較多見此類藥物對中樞神經系統革蘭陽性球菌感染率的相關報道，然而其對腦脊液之中的藥動力學研究報道較少[2]。本文選取我院神經外科收治的15例腦外室引流（EVD）導致的革蘭陽性球菌感染引起的腦膜炎重癥患者作為研究對象，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2012年4月至2015年6月我院神經外科收治的15例腦外室引流（EVD）導致的革蘭陽性球菌感染引起的腦膜炎重癥患者作為研究對象，排除標準：①肝腎功能損害嚴重、精神障礙、血壓過高不可控者；②孕婦及哺乳期婦女；③骨髓抑制、血液惡性腫瘤以及對利奈唑胺過敏者。其中男患者8例，女患者7例，患者年齡19～72歲，平均年齡（53.5±10.5）歲，患者體質量50～70 kg，平均體質量（56.8 ±5.7）kg，其中嚴重腦外傷6例，急性蛛網膜下腔出血引起的梗死性腦積水9例，所有患者均經微生物學證實為革蘭陽性球菌腦膜炎，均需要采用EVD治療。

1.2 儀器與設備：主要儀器包括1200高效液相色譜儀（美國生產，具體包括自動脫氣機、紫外檢測器、柱溫箱、色譜工作站、四元泵、自動進樣器等）、德國生產的Z0016高速離心機以及KQ-5000VDY醫用三頻數控超聲清洗機、GM-0.33A隔膜真空泵。主要藥品與試劑包括注射用利奈唑胺、利奈唑胺對照品；分析純選擇異丙醇；色譜純選擇甲醇、乙腈。

1.3 色譜條件與治療方法：Zorbax Edipse XDB-C18作為色譜柱；乙腈-水作為流動相；每分鐘10 mL為流速；柱溫控制在30 ℃；紫外線檢測波長為254 m；進樣量控制在50 μL。首先由CSF培養結果確定耐甲氧西林金黃色葡萄球菌之后，以藥敏試驗結果為準，靜脈滴注600 mg利奈唑胺，2次/天，控制滴注時間為1 h，在用藥2 d之后，血藥濃度方可達到穩定狀態。

1.4 樣本預處理和樣本測定：在用藥2 d之后，自引流管之中留取適量的CSF，取樣時間分別為給藥之前以及給藥之后的1.5、2.5、4、6、9、12 h等時間段，收集樣本前1 mL需要丟棄處理，具體取樣量為0.5 mL。以離心半徑為5cm、轉速為3000 r/min對CSF進行5 min離心處理，對上清液進行分離，保存在零下70 ℃，以便進行藥動力學研究。在開始用藥之前的1、3、7 d留取3 mL靜脈血和2 mL CSF，除進行利奈唑胺濃度測定以及其對CSF穿透率外，還要進行常規、生化檢測以及檢查病原學。

應用空白血清以及CSF對兩種樣本建立相應的標準曲線。若利奈唑胺檢測濃度在0.2～40 μg/mL范圍內，則表示線性關系良好，控制最低定量在0.2 μg/mL，高濃度、中濃度以及低濃度的日內、日間精密度的RSD值均在5%以內（不包含5%）。

1.5 觀察指標：觀察患者的臨床癥狀、體征變化以及不良反應現象應用藥敏試驗和細菌培養，對患者血小板、肝腎功能以及外周白細胞、CSF常規生化進行監測。

1.6 統計學分析：全部試驗數據錄入至統計學軟件SPSS22.0之中，分別選擇和（%）對計量、計數資料進行表示，分別行t檢驗與χ2檢驗，若P＜0.05則表明組間差異顯著。

2 結 果

2.1 臨床治療效果和安全性分析：所有患者接受利奈唑胺治療后，與治療前相比，各臨床癥狀、體征有明顯改善，完成7～10 d治療后，CSF細菌培養結果未見任何致病菌，總清除率高達100%。患者在治療期間未見不良反應，如腹瀉、貧血、抽搐、血小板減少等，肝腎功能無任何異常現象。

2.2 藥動學參數分析：在用藥7～10 d后，藥物濃度到達穩定狀態，引流管取CSF濃度測定結果顯示用藥2.5 h之后達到Cmax（峰濃度）（5.6 ±2.4）μg/mL，在用藥0及12 h時到達的Cmm（谷濃度）分別為（3.2 ±1.2）μg/mL和（3.4±1.7）μg/mL，這充分說明利奈唑胺濃度已經達到穩定狀態。

2.3 利奈唑胺對CSF穿透率分析：在第1、3、7天用藥之后的12 h取血，對利奈唑胺濃度進行測定，結果顯示，第1天用藥12 h的藥物濃度為單劑量給藥之后的Cmm，對CSF具有較高的穿透率，表示其在組織中分布較快；第3天在多劑量給藥之后藥物濃度升高，達到穩定狀態，第7天與第3天效果相當，其對第1天用藥CSF平均穿透率達65%左右，這表示在藥物濃度達到穩定狀態后，血清中濃度高于CSF，差異顯著（P＜0.05），但給藥第1天無差異（P＞0.05）。

3 討 論

感染是腦外室引流最常見的一種并發癥，感染又會導致腦室腦膜炎或者腦室炎，而革蘭陽性球菌是最主要的致病菌，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以及耐凝血酶陰性葡萄球菌等[3]。近年來利奈唑胺應用于中樞神經系統感染的相關報道有所增多，但對利奈唑胺在CSF之中的藥動力學研究比較少見。此藥具有脂溶性高、分布廣泛、分子質量小等特點，盡管已經有報道顯示其對血腦屏障穿透率良好，且在CSF中濃度也比較高，但數據和結果僅限于健康志愿者，在病理生理條件改變的情況下，藥動學曲線也會隨之發生不同的變化，故對利奈唑胺的藥動學進行深入分析十分有必要[4]。

本組研究結果顯示，在用藥2 d后，利奈唑胺在CSF可達到穩定狀態，在用藥2.5 h后達到最高濃度，比血液中有所延遲，半衰期也比較長，這表示利奈唑胺進出血腦屏障速度比較緩慢，而其兩性分子特征以及相對來說比較低的血漿蛋白結合率是最主要的決定因素。此外，利奈唑胺對CSF的穿透率達65%左右，這與之前的研究報道結果基本一致[5]。總之，利奈唑胺針對腦膜炎患者的腦脊液具有良好的穿透率，常規劑量即可達到高效的治療濃度，值得臨床選擇和積極推廣。

[1] 龍波,于榮國,王凌,等.利奈唑胺在大鼠血、腦組織和腦脊液中的藥代動力學研究[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2013,7(1): 119-121.

[2] 王小文,趙松,宋陽,等.利奈唑胺在治療難治性中樞神經系統革蘭陽性球菌感染中的價值[J].中華醫院感染學雜志,2010,20(20): 3207-3209.

[3] 李春杏,付強,朱珠,等.利奈唑胺組織穿透性及在感染組織中的藥效學[J].中國臨床藥理學與治療學,2015,20(3):349-355.

[4] 唐蓮,王三南,翁小紅,等.利奈唑胺治療新生兒革蘭陽性球菌感染研究概述[J].中國藥師,2013,16(12):1926-1928.

[5] 郭利濤,劉昱,王雪,等.利奈唑胺治療糖肽類藥物治療無效MRSA的感染分析[J].中國抗生素雜志,2012,37(2):149-152.

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1671-8194（2017）11-0118-02