高劑量美羅培南與多黏菌素B的聯合：解決鮑曼不動桿菌碳青霉烯類耐藥性問題的新策略

高劑量美羅培南與多黏菌素B的聯合：解決鮑曼不動桿菌碳青霉烯類耐藥性問題的新策略

High-intensity meropenem combinations with polymyxin B: new strategies to overcome carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii

長期以來，多黏菌素與碳青霉烯類藥物聯合用于治療碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌的藥效學研究較少。作者對多黏菌素B與高劑量美羅培南聯合使用是否可以提高殺菌率以及抑制對碳青霉烯類耐藥的產生進行了研究。

研究選取3株鮑曼不動桿菌實驗菌株ATCC19606，N16870，03-149-1，均為多黏菌素B敏感（MICPMB= 0.5 mg/ L），美羅培南耐藥者（MICMER= 4，16，64 mg/L）。進行殺菌曲線試驗發現，美羅培南單藥濃度≥200 mg/L時，可以達到2～3 log10 cfu/mL的菌落數減少；多黏菌素B濃度為1.55 mg/L時，不能達到＞0.5 log10 cfu/mL的菌落數減少；美羅培南濃度為100 mg/L聯合多黏菌素B時，可以達到≥3 log10 cfu/mL菌落數減少。根據殺菌曲線建立的基礎模型發現，多黏菌素B大大降低了美羅培南達到二分之一最大殺菌效應（KC50）所需要的濃度。美羅培南耐藥菌的KC50為158～438 mg/L，與多黏菌素B聯合后降為76.0～93.6 mg/L，表明聯合用藥的最大殺菌效果與細菌對美羅培南的MIC沒有明顯關系。

在中空纖維感染模型實驗中，美羅培南方案從2 g每8小時1次增加至8 g每8小時1次，單藥與聯合多黏菌素B進行比較，實驗持續14 d。結果表明，美羅培南2 g每8小時1次與多黏菌素（2.22 mg/kg）聯合24 h，菌落數減少可達＞2.5 log 10 cfu/mL，72 h后恢復生長；美羅培南4 g每8小時1次與多黏菌素聯合，菌落數減少可達＞5 log10 cfu/mL，144 h后恢復生長；美羅培南6 g每8小時1次與多黏菌素聯合可使細菌菌落數維持在104～105cfu/mL；美羅培南8 g每8小時1次與多黏菌素聯合可以完全清除細菌，并且不恢復生長。4 g每8小時1次美羅培南聯合多黏菌素B的方案雖無法將細菌全部清除，但機體免疫系統或可將其全部清除。

總之，高劑量美羅培南與多黏菌素B聯合用藥可成為解決鮑曼不動桿菌碳青霉烯類耐藥性問題的策略，然而這些用藥方案尚未在人體試驗中進行評估，缺乏對其臨床應用安全性的全面了解，超過2 g每8小時1次美羅培南的劑量暫時還不能提倡。

Lenhard JR， Bulitta JB， Terry D， et al. High-intensity meropenem combinations with polymyxin B： new strategies to overcome carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother， 2017，72（1）：153-165.

卞星晨摘譯 劉笑芬審校

2017-02-03