IgA腎病中關于細胞凋亡的研究進展

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(1.大理大學第一附屬醫院，云南 大理 671000；2.西安交通大學第一附屬醫院兒科，陜西 西安 710061)

[兒童健康研究]

IgA腎病中關于細胞凋亡的研究進展

馬丹萍1，黃燕萍2

(1.大理大學第一附屬醫院，云南大理671000；2.西安交通大學第一附屬醫院兒科，陜西西安710061)

IgA腎病(IgAN)是全球范圍內最常見的原發性腎小球疾病之一，近年來在兒童中的患病率明顯升高，部分患兒最終發展為終末期腎病(ESRD)，對兒童的生活質量及生命造成了嚴重威脅；由于其發病機理尚不明確，以及臨床表現的多樣性和預后的差異性，在臨床上尚無療效確切公認的治療方法,藥物治療是常用的治療手段。細胞凋亡是細胞生命活動中的基本現象，是近年生命科學研究的熱點。該文對IgAN中有關細胞凋亡的研究進展進行綜述，指出對細胞凋亡的干預可能是一種對IgAN新的治療靶點。

IgA腎病；細胞凋亡；抑制凋亡；促進凋亡

細胞凋亡(apoptosis)是1972年由英國生物學家Kerr等首次提出的概念，是由基因控制的單個細胞自我消亡過程，其對維持多細胞有機體的穩態和組織器官的正常生理功能具有重要意義。IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是全球最常見的原發性腎小球疾病，是指以IgA或以IgA為主的免疫球蛋白彌漫沉積在腎小球系膜區及毛細血管袢引起的一系列臨床癥狀及病理改變。在臨床上最常見的病理類型為系膜增殖性腎小球腎炎，系膜細胞增生是其主要的病理改變。Harrison(1988年)首先發現增殖性腎小球腎炎腎小球內細胞凋亡現象，其認為適度凋亡可使細胞增殖過多的腎小球恢復正常，凋亡指數是評估IgAN預后的重要標志物[1]，但對IgAN的發病機制尚不清楚。

1 IgA腎病與血管緊張素Ⅱ受體

腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensinsystem，RAS)對腎臟具有重要的調節作用，而血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)是RAS的主要效應因子，也是腎臟的主要生物活性物質。腎臟球旁細胞產生腎素，作用于肝分泌的血管緊張素原，使之轉化為血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)，在血管緊張素轉換酶作用下轉換成具有活性的AngⅡ，后者與位于靶組織上的特異性受體結合而發揮作用，它在全身動脈血壓的快速調節和慢速調節中起著中心作用，具有調節細胞增生、凋亡和纖維化的作用，這些作用主要通過AngⅡ作用的靶細胞的表面特異性G蛋白偶聯1型(angiotensin-Ⅱreceptor 1，AT1R)受體和表面特異性G蛋白耦聯2型(angiotensin-Ⅱreceptor 1，AT2R)受體介導。

Shan等[2]研究發現，AngⅡ具有促血管內皮細胞凋亡的作用，合用纈沙坦可抑制內皮細胞凋亡。另外有研究發現，在IgAN中，腎內AngⅡ增加可相應地引起腎小球內AT1R表達的增加，而腎小管上皮細胞的AT1R和AT2R表達均增強，用阻斷AT1R的藥物如氯沙坦，可減少細胞的過度凋亡，這種靶向治療可能是一種潛在的選擇[3]。也有研究者發現，IgAN中AT1R的表達有顯著上調，從而誘導足細胞的凋亡，針對AT1R的靶向治療可能是減少IgAN中足細胞損傷的潛在治療選擇[4]。

2 IgA腎病與死亡受體及配體

死亡受體及配體(Fas/FasL)系統作為一種細胞效應通路，是細胞凋亡的重要調節途徑之一。Fas是細胞表面受體，屬于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)受體超家族，FasL屬于TNF配體超家族的Ⅱ型跨膜蛋白，即其N末端在胞漿里，C末端位于胞外，胞漿里的Fas與FasL結合后發生多聚化引起DNA的降解使細胞凋亡。

閆喆等(2003年)通過對外周血淋巴細胞Fas及血清可溶性Fas在lgA腎病發病機制的研究發現IgAN患者淋巴細胞Fas表達較正常組高，且當腎功能異常時其表達明顯增強，表明IgAN時Fas表達上調，并結合FasL啟動細胞的凋亡。淋巴細胞Fas與FasL表達異常可能是通過FasL陽性的細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)與表達Fas的淋巴細胞接觸誘導其程序性細胞死亡。王成等(2007年)通過對IgAN患者血清IgA1對足細胞凋亡的影響研究發現足細胞的凋亡增加可能與Fas的mRNA表達上調有關，而FasL的輕度下調可能是細胞的一種自我保護調控機制。鄭京等(2006年)通過研究發現IgAN合并上呼吸道感染時，外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)凋亡率、可溶性Fas(sFas)、sFasL、Fas、FasL明顯升高，機體在細菌感染后CD3淋巴細胞增生，應激反應致PBMC、淋巴細胞凋亡率增高，導致sFas、sFasL增多，抑制腎小球系膜細胞凋亡，可能參與了IgAN的進展。Musia等[5]研究發現，Fas與FasL結合而引發細胞凋亡，在慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)中增強，可溶性的Fas/FasL比率的異常可能成為評價CKD兒童的新標志物。

3 IgA腎病與一氧化氮合酶

自由基一氧化氮(nitric oxide，NO)是作為一種內源性的血管舒張因子，由血管內皮細胞釋放，具有調節血管張力的作用，NO具有促進細胞凋亡和抗細胞凋亡的雙重特性。NO作為人體內一種生物學活性分子有兩個來源：一是非酶生，來自體表或攝入的無機氮化學降解或轉化；另一是酶生，由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)所催化生成。NOS包括結構型一氧化氮合酶(nNOS和eNOS)可產生適量NO，而誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthesis，iNOS)在內毒素或TNF等刺激下所產生的過量NO維持時間較長，在參與免疫防御的同時可能對組織細胞造成一定的免疫損傷。在體外實驗培養的系膜細胞中，激活iNOS的表達能觸發細胞凋亡，在正常的腎臟中iNOS不表達或在腎小球腎炎的炎癥浸潤時有少許表達[6]。有研究者采用聚合酶鏈反應方法，對eNOS等基因進行DNA測序和統計發現，eNOS的基因多態性與高尿素氮及不同的病理分型具有顯著相關性，提示血管緊張素原，血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)和內皮一氧化氮合酶(eNOS)基因多態性與IgAN的腎功能衰竭相關[7]。

4 IgA腎病與B淋巴細胞瘤-2基因家族

在細胞凋亡過程中，B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)基因家族成員起著至關重要的作用。Bcl-2家族可分成兩大類：一類可以抑制凋亡，主要有Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、CED9等；另一類可以促進凋亡，主要包括Bax、Bak、Bcl-XS、Bad、Bik、Bid等。它們主要定位在核膜的胞質面、內質網及線粒體外膜上，與膜結合而發揮功能。Bcl-2是目前最受重視的對抗細胞凋亡的癌基因之一。有研究者發現，IgAN患者的扁桃體單核細胞增殖與凋亡的平衡被打破，可能處于由Bcl-2家族蛋白介導的抑制凋亡的狀態，存在凋亡減少的現象，其中抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表達水平較高，促凋亡蛋白Bax的表達水平較低，而雷公藤內酯可以逆轉其表達水平，起到一定的治療作用[8]。同時發現，Bcl-2蛋白及Caspase-3酶在IgAN中表達隨病變程度的加重而逐漸增強[9]，且與血清肌酐、尿素氮、24小時尿蛋白定量呈正相關，表明進展的IgAN和腎功能的損害可能與增殖和凋亡之間的不平衡有關，提示Bcl-2蛋白可能是判斷IgAN預后的一個重要指標。

5 IgA腎病與誘騙受體3

誘騙受體(decoy receptor，DcR)是指那些與功能性受體細胞外區結構相似、能結合配體、但胞質區缺乏轉導信號能力的受體。DcR通過與功能性受體競爭性結合相同的配體，從而在受體水平方面對細胞活性和分化以及免疫功能發揮調控作用。誘騙受體3(DcR3)又稱腫瘤壞死因子受體-6B(TNFR-6B或TR6)，是新近發現的TNFR超家族成員，可阻斷細胞凋亡和調節免疫細胞活性及分化的生物學特性，DcR3在腫瘤免疫、自身免疫、移植免疫及抗感染免疫中發揮重要作用。Ka等[10]用含DcR3的質粒治療B細胞缺陷IgAN小鼠時，采用原位末端缺口標記法(TUNEL)，發現治療組腎小球及腎小管細胞的凋亡數較空白對照組明顯減少，說明DcR3基因治療可能通過：①基因治療使更多的DcR3表達，進而競爭性地與功能性受體結合配體而阻斷腎臟細胞凋亡；②抑制小鼠T細胞激活及巨噬細胞浸潤而保護腎臟細胞凋亡。

6小結

IgAN是全球范圍內最常見的原發性腎小球疾病之一，細胞凋亡及其調控基因在IgAN的發病過程中起重要作用。細胞凋亡是一種程序性細胞死亡，是近年研究的熱點。在各種引起腎小球硬化的疾病早期，機體通過細胞凋亡清除過度增生的細胞是有益的。由于IgAN是我國的多發病，進入終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)以后，對國家和家庭造成嚴重的負擔，所以從細胞凋亡的各方面進行研究，可能是一條新的研究途徑，從而為該病提供新的治療方向。

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[專業責任編輯：吳紅艷]

ResearchprogressofapoptosisinIgAnephropathy

MA Dan-ping1, HUANG Yan-ping2

(1.FirstAffiliatedHospitalofDaliUniversit,YunnanDali671000,China；2.FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

IgA nephropathy (IgAN) is one of the most common primary glomerular disease in the world. In recent years, the incidence of it increases significantly in children, and some children eventually develop into end-stage renal disease which threatens the quality of life and life itself seriously. The pathogenesis is not clear, and there is no definite treatment in clinics because of the diversity of clinical manifestations and prognosis. Drug therapy is commonly used in treatment. Apoptosis is the basic phenomenon in cell life activities, and also it is a hot topic in today’s life science research. This paper summarized research progress of apoptosis in IgAN and proposed that apoptosis intervention might be a new therapeutic target for IgAN.

IgA nephropathy (IgAN); apoptosis; inhibit apoptosis; promote apoptosis

R726.9

A

1673-5293(2017)10-1275-03

2017-03-28

馬丹萍(1988—)，女，住院醫師，碩士，主要從事小兒腎臟病的研究。

黃燕萍，主任醫師/教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.10.037