單純皰疹病毒母嬰傳播的研究進展

王雅潔 龔向東 蔣娟

210042南京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病研究所性病流行病室（王雅潔、龔向東），性病科（蔣娟）

單純皰疹病毒母嬰傳播的研究進展

王雅潔 龔向東 蔣娟

210042南京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病研究所性病流行病室（王雅潔、龔向東），性病科（蔣娟）

單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）是常見的性傳播病原體之一，可引起生殖器皰疹；孕產婦若在孕期或分娩前后感染HSV，還可通過垂直傳播或密切接觸引起新生兒感染。新生兒HSV感染是指新生兒出生后28 d內發生的感染，感染途徑包括宮內感染（也稱先天感染）、產道感染、出生后接觸感染等［1-2］。引起生殖器皰疹的HSV有HSV 1和HSV 2，均可通過母嬰傳播感染新生兒，產生嚴重不良后果。為了更好地預防和控制新生兒HSV感染，需要對HSV母嬰傳播的流行現狀、傳播機制及影響因素和防控措施等進行全面了解。

一、流行現狀與疾病負擔

無論是在發達國家還是發展中國家，孕產婦感染HSV的現象十分普遍。Delaney等［3］報道，1989—2010年，美國妊娠婦女HSV 1、HSV 2的血清陽性率分別為53%和9%，HSV 1和HSV 2抗體雙陽性率為15%。在芬蘭，2012年孕婦HSV 1血清陽性率為45%，HSV 2的血清陽性率為11%［4］。非洲HSV流行率最高，2013—2014年間血清學調查發現，撒哈拉以南區域60%～80%孕婦產前HSV 2血清學檢測陽性［5-6］。我國孕產婦HSV血清流行率也較高，如李佳玟等［7］報道，2004—2006年汕頭市孕婦HSV 2的血清IgG陽性率為23.6%。2008年劉文淵等［8］調查寧波孕婦弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒（TORCH）感染狀況，發現妊娠婦女HSV 1、HSV 2的IgM陽性率分別為9.19%、2.54%，IgG陽性率分別為52.86%、13.3%。丁睿等［9］報道，2011—2013年合肥孕產婦HSV 1、HSV 2的IgG陽性率分別為63.32%、13.31%。

雖然多數妊娠婦女僅HSV血清學檢測陽性，并不排毒，但仍有17%的孕婦可在宮頸陰道分泌物中檢測到單純皰疹病毒，且90%以上為隱性感染［5］。隱性感染由于缺乏顯著的臨床癥狀，故不易及時發現，進而引起新生兒HSV感染等不良后果。2017年1月，Looker等［10］的最新研究估計，全球新生兒皰疹的發病率為10.3/10萬活產數，其中非洲新生兒皰疹病例數最多，占全球總發病例數的37%，美洲發病率最高，為19.9/10萬活產數。2013年，Sudfeld等［6］報道，馬拉維新生兒皰疹的估計發病率為71.8/10萬活產數（95%CI：57.3/10萬～86.3/10萬活產數）。在美國，Flagg等［11］估計2006年全美新生兒皰疹的發病率為9.6/10萬活產數。在澳大利亞，新生兒HSV感染的報告發病率為3.27/10萬活產數，62.7%由HSV 1引起，37.2%由HSV 2引起［12］。而我國由于缺乏新生兒HSV感染的報告數據，其發病率尚不清楚。

雖然新生兒皰疹的發病率不高，但病死率較高，患兒治療后即使存活，也會引起嚴重后遺癥，給家庭和社會造成負擔。新生兒皰疹是高花費的疾病，包括住院費用、重癥監護、靜脈藥物治療、實驗室檢查、嚴重神經系統后遺癥所致殘疾帶來的長期費用等。據美國Ambroggio等［13］估計，每例新生兒皰疹患者治療期間住院費用高達37 431美元（四分位間距：14 667～74 559美元）。

二、母嬰傳播途徑及病例比例

HSV母嬰傳播可發于子宮內、分娩中和出生后，各階段所致新生兒感染病例分別占5%、85%和10%［14］。可見，HSV母嬰傳播主要發生在分娩階段。妊娠期間，少數生殖器HSV感染孕婦可出現血行播散和上行感染，從而發生胎盤或羊膜傳播，使胎兒在子宮內受到感染，5%的新生兒感染病例來源于此種傳播途徑；無論母親是原發性還是復發性HSV感染，均可發生宮內傳播。母親口唇部位感染HSV 1或HSV 2，出生后因親吻或其他行為接觸，可將HSV傳播給新生兒，但風險不高。85%的新生兒感染病例發生在分娩階段，其中大多數病例源于經產道分娩時分泌物污染新生兒所致。感染HSV的新生兒，母親大多數沒有明顯的臨床生殖器皰疹史，70%的新生兒皰疹，其母親在分娩時無HSV感染的癥狀和體征［15］。由于妊娠期間復發性生殖器皰疹比初發性生殖器皰疹常見，所以新生兒受復發性生殖器皰疹母親傳染而感染HSV的病例比例不小，有近一半的新生兒HSV感染病例來自于母親復發性生殖器皰疹［1］。

三、影響母嬰傳播的因素

1.母親生殖器皰疹臨床類型和感染時期：妊娠期間，初發性生殖器皰疹（原發感染和非原發感染）的傳播風險高于復發性生殖器皰疹。孕婦在臨近分娩時新感染HSV，新生兒感染的風險很高；當母親在妊娠后期首次感染HSV（原發感染）時，30%～50%的新生兒可感染HSV；而當母親在妊娠后期發生非原發性初發HSV感染時，20%的新生兒發生HSV感染；對于既往有HSV感染史或妊娠早期獲得感染的孕婦，其傳播效率并不高，即使生產時可在生殖器部位檢測到病毒，新生兒感染的風險也不足1%［1］。

Brown等［16］研究發現，在177例HSV培養陽性且完成抗體檢測的孕婦中，26例為初發性生殖器皰疹，所生嬰兒中有8例感染HSV；151例為復發性生殖器皰疹，所生嬰兒中有2例感染HSV；分析顯示，OR值為33.1（95%CI：6.5 ～ 168），調整HSV型別因素后，OR值升至59.3（95%CI：6.7 ～ 525），表明孕婦感染初發性生殖器皰疹所生嬰兒感染HSV的風險為復發性生殖器皰疹的59.3倍。進一步分析發現，44.4%患有原發感染初發性生殖器皰疹的母親將HSV傳染給新生兒，23.5%患有非原發感染初發性生殖器皰疹的母親將病毒傳播給新生兒，而復發性生殖器皰疹母親的傳播率只有1.3%。

2.母親血清抗體狀態：通過胎盤傳遞給胎兒的HSV抗體具有保護作用。HSV母嬰傳播的危險因素中，母親血清HSV抗體陰性的危險性較高，所致新生兒HSV感染的發病率為54/10萬活產數（95%CI：19.8/10萬～118/10萬活產數）；母親體內既有HSV 1抗體也有HSV 2抗體的危險性較低，所致新生兒HSV感染的發病率為12/10萬活產數（95%CI：0.3/10萬～70/10萬活產數）［16］。

3.HSV型別：HSV有HSV 1和HSV 2兩個血清型。HSV 1常由唾液傳染，是口唇皰疹的主要病原體；而HSV 2幾乎都是通過性傳播，是生殖器皰疹的主要病原體。但近20年來，HSV 1所致的生殖器皰疹病例數在增多。Brown等［17］報道，HSV 1的母嬰傳播風險高于HSV 2，OR值為19.2（95%CI：5.8～63.6）。

4.分娩方式：孕婦在產前有生殖器皰疹癥狀，產科大夫大多會建議采用剖宮產的分娩方式。關于剖宮產是否真正減少新生兒HSV感染風險的研究非常有限，且多數研究并未得到有效結論［16，18］。不過仍有研究指出［19］，剖宮產可降低HSV母嬰傳播的風險。但即使在破膜前進行剖宮產手術，也不能完全阻斷HSV的傳播，仍會有新生兒感染，這可能與宮內感染有關。

5.破膜時間：破膜時間也與HSV母嬰傳播風險密切相關。Finger-Jardim等發現［20］，若破膜時間超過6 h，HSV從宮頸逆行感染傳播的機會將增加近3倍。對于分娩時宮頸或外陰有活動性皰疹的母親，若能在破膜后4 h內予以剖宮，可明顯降低新生兒HSV感染的風險；若破膜超過4 h，無論選擇何種分娩方式，幾乎所有新生兒均可感染HSV。

6.其他：除上述主要因素外，宮頸HSV陽性、胎兒皮膚完整性、胎兒器械檢查等其他因素也可影響HSV母嬰傳播的效率。與宮頸HSV陰性相比，宮頸HSV陽性的傳播風險顯著增高；HSV經宮頸傳播的效率大于經血傳播的效率。同時，作為一類有創性的胎兒監測方式，胎兒器械檢查也會增加潛在感染的風險［16］。

四、新生兒HSV感染的臨床表現

宮內感染HSV可引起胎兒水腫、死亡，即使存活，出生后也可出現小頭畸形、水腦畸形、脈絡膜視網膜炎、皮疹等先天性感染癥狀。新生兒對HSV普遍易感，HSV可侵犯皮膚黏膜、內臟和神經系統，引起皮膚、眼部和口唇皰疹癥狀，甚至造成中樞神經系統損傷。新生兒皰疹癥狀重，病情兇險，若不及時抗病毒治療，病死率高達60%，即使早期使用阿昔洛韋治療，也可能造成嚴重的殘疾［1］。

根據臨床表現，可將新生兒HSV感染分為3類：疾病局限于皮膚、眼部和口唇（skin，eye，and/or mouth，SEM），中樞神經系統感染及播散性感染。

1.SEM病征：SEM患兒占新生兒HSV感染病例45%，病情較輕，一般在出生后10～12 d發病，水皰疹和角膜、結膜炎等是其特征性臨床表現［21］。此類患兒若不治療，易造成中樞神經系統感染或播散性感染。

2.中樞神經系統感染：此類病例占30%，一般在出生后16～19 d發作，臨床表現包括癲癇（局灶或全身）、嗜睡、易怒、食欲不佳、體溫不穩、前囟隆起等，且60%～70%的病例在疾病進展階段會出現皮損［22］。腦脊液檢查可發現白細胞輕度升高及蛋白質輕度增多。中樞神經系統感染患兒如不予抗病毒治療，1歲內病死率達50%；即使存活，只有33%患兒神經系統發育正常［22］。

3.播散性感染：占新生兒HSV感染病例25%，一般在出生后10～12 d發病。這類患兒預后最差，可累及多種組織器官（如腦、肺、肝、腎上腺、皮膚、眼睛和口腔），引起病毒性敗血癥、呼吸衰竭、肝衰竭和彌散性血管內凝血（DIC）等，腦炎是其最常見的合并癥，少數病例僅表現為發熱［22］。播散性感染患兒如不及時進行抗病毒治療，1歲內病死率高達85%；即使存活，也只有50%患兒神經系統發育正常［22］。

五、實驗室檢查

1.母親感染實驗室檢查及意義：對母親宮頸、陰道分泌物或皮損進行HSV-DNA檢測已日益受到重視，可同時對HSV感染型別進行定性和定量分析，具有重要的臨床診斷意義。HSV型-特異性血清學檢測是臨床常用的檢測手段，尤其對于無皮損癥狀者，可作為評價孕婦是否感染HSV以及妊娠期間感染HSV風險大小的指標，對于預防HSV母嬰傳播有重要意義［23］。

2.新生兒感染實驗室診斷：感染患兒在出現臨床癥狀前，可根據實驗室檢查結果來指導初始治療，以免耽誤病情。常用的實驗室診斷方法為病毒分離培養和核酸檢測。

病毒分離培養是新生兒HSV感染實驗室診斷的“金標準”。出生后12～24 h從皮損處或結膜、鼻咽、口唇和肛門表面取材，接種培養后，通過觀察細胞病變來判斷培養結果。新生兒血液HSV核酸檢測陽性可確診單純皰疹病毒感染，懷疑中樞神經系統感染的患兒可對其腦脊液標本進行培養，若發現HSV，即可確診為中樞神經系統感染。新生兒腦脊液HSV核酸檢測的靈敏度高于病毒培養，且可對HSV進行分型，是中樞神經系統感染首選的實驗室診斷方法。

新生兒血清丙氨酸轉氨酶（ALT）檢測對評估病情和指導臨床診斷也有重要意義，應在24 h內檢測；如果ALT高于正常值上限的2倍，則提示有新生兒播散性感染［14］。

六、治療與預后

1.母親的治療：對于生殖器皰疹首次發作或妊娠期間頻繁發作的孕婦，2015年美國疾病控制中心（CDC）建議口服阿昔洛韋治療。推薦方案為：口服阿昔洛韋400 mg/次，每天3次；或口服伐昔洛韋500 mg/次，每天2次；建議自妊娠第36周開始服用［24］。嚴重感染的孕婦應靜脈滴注阿昔洛韋；HSV血清學檢測陽性但沒有生殖器皰疹史的孕婦，不建議抗病毒治療。世界衛生組織（WHO）2016年的治療指南與美國CDC略有不同，對于生殖器皰疹首次發作的孕婦，WHO建議口服阿昔洛韋400 mg，每天3次，共10 d；或阿昔洛韋200 mg，每天5次，共10 d；或伐昔洛韋500 mg，每天2次，共10 d；或泛昔洛韋250 mg，每天3次，共10 d。對于復發性生殖器皰疹的孕婦，WHO推薦方案：口服阿昔洛韋400 mg，每天3次，共5 d；或阿昔洛韋800 mg，每天2次，共5 d；或阿昔洛韋800 mg，每天3次，共2 d；或伐昔洛韋500 mg，每天2次，共3 d；或泛昔洛韋250 mg，每天2次，共5 d。對于妊娠期間生殖器皰疹頻繁發作或嚴重感染的孕婦，WHO建議采用長期抑制療法，推薦方案：口服阿昔洛韋400 mg，每天2次；或伐昔洛韋500 mg，每天1次；或泛昔洛韋250 mg，每天2次；需長期持續給藥，療程一般為6～12個月［25］。我國2014年性病診療指南的推薦方案與WHO的推薦方案基本一致［26］。

2.新生兒治療：對于臨床高度懷疑或已確診的新生兒HSV感染，應立即給予抗病毒治療，及早有效的抗病毒治療是影響預后的最關鍵因素。美國CDC推薦治療方案：阿昔洛韋20 mg/kg，靜脈注射，每8小時1次，如果皮損限于皮膚和黏膜，需連續治療14 d；如果發生播散性感染或中樞神經系統感染，則需連續治療21 d［24］。診斷為中樞神經系統感染的患兒，在治療21 d后，需再次抽取腦脊液進行核酸檢測，若腦脊液中HSV-DNA檢測陰性，則治療結束；若仍為陽性，需繼續靜脈滴注治療，直至轉陰為止。

3.新生兒的預后：與小劑量療法相比（阿昔洛韋30 mg·kg-1·d-1，靜脈注射，每8小時1次）相比，大劑量阿昔洛韋治療（阿昔洛韋60 mg·kg-1·d-1，靜脈注射，每8小時1次）可明顯提高HSV感染患兒的存活率。Kimberlin等［27］發現，大劑量阿昔洛韋治療播散性感染患兒24月齡病死率為31%，治療中樞神經系統感染患兒隨訪24月齡病死率為6%；而小劑量療法治療播散性感染患兒24月齡病死率為61%，治療中樞神經系統感染患兒24月齡病死率為19%。大劑量阿昔洛韋治療還可降低后遺癥的發生率，感染患兒在12月齡時發育正常的概率為小劑量療法的6.6倍。新生兒HSV感染急性期后，口服阿昔洛韋是改善預后的一種選擇性治療方案。靜脈注射治療結束后，中樞神經系統感染患兒口服阿昔洛韋可減少神經系統后遺癥的發生，神經系統發育更加完善；SEM患兒口服阿昔洛韋可減少復發的頻率。因此，建議在靜脈滴注治療結束后，以每次300 mg/m2劑量口服阿昔洛韋，每天3次，連續服6個月。但嬰兒長期服用阿昔洛韋可能會引起中性粒細胞減少癥，所以用藥期間應密切監測，在口服阿昔洛韋2周、4周后進行中性粒細胞計數，此后每月檢測1次［28］。

七、預防母嬰傳播的策略措施

1.預防妊娠期感染：由于孕婦在臨近分娩時感染HSV，新生兒感染的風險較高，因此，預防孕婦HSV感染的重點應放在預防妊娠后期新發感染。未感染生殖器皰疹或口唇皰疹的孕婦，應避免與已知或懷疑患有生殖器皰疹或口唇皰疹的性伴在妊娠第3階段發生陰道性交或口-生殖器接觸。抗病毒治療的預防作用不明，尚無研究發現其可降低孕婦從性伴感染HSV的風險，因此不推薦使用。WHO和美國CDC的指南也不推薦對孕婦進行常規的HSV 2血清學篩查。雖然接種HSV疫苗是預防感染的最佳方法，但目前仍處于試驗階段。在美國，已開展人群試驗評價重組gD2亞單位疫苗的干預效果。最近研究發現，對未感染HSV的婦女接種gD2疫苗，僅能降低HSV 1的傳播效力，減少HSV 1感染者發生生殖器皰疹的風險；對HSV 2沒有明顯的預防效果［29］。而我國的HSV疫苗研究尚處于起步階段。

2.降低母嬰傳播效率：對于已感染HSV的孕婦，只能通過降低病毒傳播風險來減少新生兒感染的發生，其措施主要包括剖宮產、抗病毒治療和預防產后感染。由于85%的新生兒感染病例發生在分娩階段，因此預防工作的重點在于避免新生兒在分娩過程中暴露于生殖器皰疹皮損和脫落病毒。美國CDC建議，臨產前應仔細詢問所有孕婦是否有生殖器皰疹的相關癥狀（包括前驅癥狀），同時仔細檢查所有孕婦是否有皰疹皮損。建議出現生殖器皰疹皮損的產婦行剖宮產，且最好在破膜前進行；沒有生殖器皰疹癥狀或前驅癥狀的孕婦不推薦剖宮產。需要正確認識的是，剖宮產并不能完全阻斷HSV的傳播，因為還有宮內傳染的可能。其次，抗病毒抑制療法可有效降低產前生殖器皰疹的復發率，減少分娩階段活動性損害的出現，對降低剖宮產率及母嬰傳播風險有重要意義。但是，抗病毒治療能在多大程度上減少新生兒感染的發生，尚待進一步研究。值得一提的是，最近5年在治療性HSV 2疫苗的研發方面取得了較大進展，該類疫苗有望降低HSV 2感染者排毒和復發的概率，目前處于1期或2期臨床試驗階段［29］。

還有10%HSV感染病例發生在胎兒出生后，可能由攜帶病毒的醫護人員或家庭成員等傳染引起［22］。HSV除引起生殖器皰疹外，也可造成生殖器外皮損，口唇部位常有HSV 1或HSV 2感染，手部也可受到累及，此時母親親吻、撫摸、摟抱等行為都可能將攜帶的單純皰疹病毒傳染給新生兒，因此建議已知或懷疑有口唇皰疹及其他生殖器外皮損的母親應避免與新生兒接觸。

八、結語

HSV的母嬰傳播雖然不常見，但可對新生兒產生嚴重危害。由于HSV預防性和治療性疫苗尚處于研究階段，預防母親感染、早發現、及早抗病毒治療仍然是阻斷HSV母嬰傳播的主要措施。預防母親感染的重點應放在預防妊娠后期新發感染，對生殖器皰疹首次發作或妊娠期間頻繁發作的孕婦，給予及時規范的抗病毒治療；產前若仍有皰疹皮損，應行剖宮產；對于患口唇皰疹的母親應避免與新生兒密切接觸。

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龔向東，Email：gxdchina@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.05.023

2016-12-19）

（本文編輯：吳曉初）