替米考星對豬藍耳病防控的研究進展

王 玉 付寶明 常 靖 趙云英 葉 超

（河北地邦動物保健科技有限公司，河北石家莊 050000）

替米考星對豬藍耳病防控的研究進展

王 玉 付寶明 常 靖 趙云英 葉 超

（河北地邦動物保健科技有限公司，河北石家莊 050000）

豬藍耳病又常常被稱作豬繁殖與呼吸系統綜合征，常引起豬呼吸道疾病和繁殖障礙，給養殖場 （戶）帶來嚴重的經濟損失。近年來研究表明，大環內酯類抗生素替米考星對預防和治療豬藍耳病有一定的效果。本文對近年來替米考星對豬藍耳病的作用機理和臨床治療效果的研究進行總結，旨在為替米考星對豬藍耳病的防控提供依據。

替米考星；豬藍耳病；免疫；豬

豬藍耳病是由藍耳病病毒引起的一種豬呼吸道疾病和繁殖障礙的二類動物疫病。藍耳病病毒進入機體后，首先侵襲機體的巨噬細胞，尤其是對肺部巨噬細胞有極強的親和能力，其通過在巨噬細胞繁殖，進而導致巨噬細胞裂解，造成機體免疫功能下降，從而引起免疫抑制[1]。由于機體免疫功能降低，可能繼發細菌性的感染，如巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌、鏈球菌及肺炎支原體感染等[2]。因此如何有效地防控豬藍耳病、抑制藍耳病病毒的增殖對養豬業來講非常關鍵。

目前臨床上用來防控豬藍耳病的方法，除了注重環境消毒外，最主要的還是疫苗免疫，而且人們更多的選擇活苗免疫。但是疫苗免疫存在的問題也不容忽視：⑴藍耳病病毒為RNA病毒，而疫苗免疫后常常引發毒株的變異[3]；⑵免疫活苗后，母豬會有一個排毒期，排出的毒素會造成其他豬的感染；⑶藍耳病病毒具有抗體依賴的增強作用（ADE），特異性抗體會促進藍耳病病毒的增殖[4]；⑷藍耳病病毒會使機體產生免疫抑制，所以疫苗注射后不能快速產生免疫應答[5]。肺泡巨噬細胞是藍耳病病毒的主要宿主細胞，而作為第二代大環內酯類抗生素的替米考星，是目前為數不多的能夠于肺泡巨噬細胞中保持極高血藥濃度的抗生素之一。所以，大量研究結果顯示，替米考星對豬藍耳病的預防和控制發揮著極其重要的作用[6]。

1 替米考星分子特點

替米考星屬于半合成大環內酯類畜禽專用抗生素，于20世紀80年代開發研制，為白色或類白色粉末，味苦。在甲醇、乙腈、丙酮中易溶，在乙醇、丙二醇中溶解[7]。替米考星在水中的溶解度與溫度、pH值等有關。研究發現，替米考星在pH值為2.0～7.4時含量變化很小，在pH值為0.5和13等強酸強堿條件下不穩定，易分解[8]。在臨床應用中，由于機體胃液中包括水、電解質、脂類、蛋白質和多肽激素，pH值在0.9～1.5之間，所以口服替米考星常會在胃中被破壞，引發機體的胃潰瘍。

替米考星有很強的抗菌活性，抗菌譜廣，無交叉耐藥性。藥物進入機體后主要集中在肺部和乳中，所以尤其適用于畜禽呼吸道感染病癥，如豬的氣喘病、傳染性胸膜肺炎、雞的支原體病和動物巴氏桿菌病，同時對奶牛乳房炎主要菌系也有良好的消滅作用[9]。替米考星的作用機制是通過與細菌核糖體中的50s大亞基相結合，抑制轉移酶，阻止mRNA的移位，導致肽鏈不能延伸，進而抑制病原體蛋白質的合成，從而起到殺菌作用。由于替米考星不與真核生物體80s核糖體結合，所以其抗菌作用的選擇性強，對真核生物安全[7]。

2 替米考星對藍耳病病毒的作用機理

2.1 改變內環境，激活巨噬細胞

替米考星在機體內的存在具有極高的靶向性。研究顯示，替米考星在巨噬細胞內的血藥濃度是細胞外血藥濃度的50～75倍[10]。即替米考星進入機體后，能夠快速聚集在肺部，尤其是在肺部巨噬細胞中。而替米考星的肺部聚集性很可能與肺泡巨噬細胞內的pH值有關，因為替米考星分子中有2個堿性氨基基團，這就使替米考星容易在酸性的巨噬細胞內聚集，同時改變了其中的酸性環境，抑制了藍耳病病毒的復制[11]。同時替米考星可以與肺泡巨噬細胞結合，使被破壞的巨噬細胞得到修復，而其數量和吞噬能力也將得到恢復，免疫抑制解除，因此可以起到間接抵抗藍耳病病毒的作用[12]。

2.2 抑制細菌繁殖，防止繼發感染

豬藍耳病后期引起的細菌性繼發感染對機體的傷害更大。對藍耳病病毒引起的繼發感染，呼吸道是其主要的侵害對象，這其中有多殺型巴氏桿菌、肺炎支原體、副豬嗜血桿菌、胸膜肺炎放線桿菌等[13]。機體在正常狀態時，肺泡巨噬細胞可以吞噬細菌、支原體等形成吞噬小體，吞噬小體可以被溶酶體中的溶菌酶殺滅。當替米考星進入機體后，溶菌酶和替米考星抗菌性的“雙重作用”可以將病原體消滅。替米考星不僅可以在巨噬細胞中聚集，還可以在其中維持一段時間。體外試驗表明，當細胞外的替米考星代謝完成以后，嗜中性粒細胞與巨噬細胞中的替米考星還可以維持至少4小時[14]。同時替米考星還具有增加巨噬細胞溶菌酶的分泌進而提高巨噬細胞殺菌能力的功能，能夠防止細菌性繼發感染。

3 替米考星對豬藍耳病的臨床治療效果

目前我國大部分豬場的豬藍耳病感染主要以持續性感染和隱性感染為主。替米考星對豬藍耳病的防控主要作用于后備、妊娠、泌乳和保育這四個階段。⑴后備期。由于豬藍耳病其中一個危害就是造成種畜的繁殖障礙。丹麥某豬場對引進的豬藍耳病陰性后備母豬（12周齡）在隔離檢疫欄全群同一時間段內自然感染藍耳病病毒，同時使用200 ppm的替米考星，連用7天；6個月后，該豬群所產的仔豬均具有豬藍耳病的母源抗體，但并不攜帶藍耳病病毒，同時斷奶仔豬的死亡率降低至1.8%，而機體平均日增重升高至505 g[15]。⑵妊娠泌乳期。替米考星具有在乳中血藥濃度高的特點，在泌乳期添加替米考星通過過乳作用，可以預防仔豬的腹瀉。Misener等[16]研究報道，在一家飼養有1 690頭母豬的豬場暴發豬藍耳病疫情后，按照每千克體重10 mg的量飼喂替米考星14天，在給藥4天時，用1∶50稀釋的藍耳病病毒陽性血清注射感染，未干預組母豬流產率是33.5%，死亡率是10.9%；而干預組流產率低至4.8%，死亡率低至0.5%。⑶保育期。仔豬斷奶后，由于各種應激因素，嚴重影響仔豬的生長性能。美國研究人員在墨西哥一個多點生產的豬場進行了藍耳病病毒凈化試驗，仔豬16日齡斷奶，用替米考星按每千克體重16 mg的劑量連續飼喂2周，取得很好的效果[17]。Lin等[18]研究指出，對21日齡斷奶仔豬飼喂替米考星（400 ppm），8周和10周時替米考星組仔豬血液中藍耳病病毒量顯著低于未處理組。

4 展望與小結

目前關于替米考星對藍耳病病毒的抑制機理已經較為清楚，但是市面上大部分的替米考星產品還是不能起到很好的防控豬藍耳病的效果，主要原因是替米考星不僅味苦，嚴重影響采食，而且過胃時其堿性會被胃酸中和從而降低藥效，還會造成豬胃潰瘍。然而臨床實踐證明，替米考星對藍耳病病毒的作用與給藥濃度和給藥時間有很大關系，飼料添加量需要達到400 ppm并且連續給藥15天以上才能有比較好的臨床效果，否則它只能起到一個廣譜抗生素的作用。正因如此，目前市面上出現了越來越多的腸溶包被替米考星微丸，但是質量參差不齊。未來關于防控豬藍耳病的替米考星研究方向應該集中于替米考星微囊包被工藝探索上，包被材料對替米考星在胃酸中的保護越好，使其在腸道釋放得越充分，臨床使用效果也就越好。

[1]陳澤芳,趙愛莉.豬藍耳病的研究進展 [J].畜禽業,2017(3):1-3.

[2]曲向陽,李喜煥,姚火春.替米考星防控藍耳病及相關細菌性肺炎的研究進展[J].養豬,2012(2):84-87.

[3]呂春花,馬曉艷,美熱木古麗.高致病性豬藍耳病病毒（PRRSV）的分子生物學研究進展[J].新疆畜牧業,2009(5):28-29.

[4]陳偉杰,張誠,趙靈燕,等.豬藍耳病滅活苗應對相關疫病免疫控制的影響[J].畜牧與獸醫,2011,43(5):71-77.

[5]汪洪冰,范仲鑫,王衛國,等.豬繁殖與呼吸綜合征的研究進展[J].養豬,2013(2):1-3.

[6]歐陽偉星,李美娣,武力,等.替米考星防控懷孕母豬藍耳病的效果[J].福建畜牧獸醫,2016,38(5):7-9.

[7]趙林.替米考星腸溶微丸的研究[D].重慶:西南大學,2011.

[8]武力,陳寶妮,馮寶儀,等.替米考星在酸堿溶液中的穩定性研究[J].中國畜牧獸醫,2010,37(12):244-246.

[9]周浩.替米考星長效注射液的研制 [D].開封:河南大學,2014.

[10]李美娣,武力,陳寶妮,等.聯合應用替米考星與中藥對解除免疫抑制及凈化豬場藍耳病的作用[J].養豬,2009(3):47-48.

[11]Blais L,Chamberland S.Intracellular accumulation of tilmicosin in primary swine alveolar macrophages [C].Proceedings of the 13th IPVS Congress,1994.

[12]Trindade F,Zagury R.The role of antibiotics in immunosuppressive diseases[J].Advances in Pork Production,2006,17:164-165.

[13]Zeman DH.Concurrent respiratory infections in 221 cases of PRRS virus pneumonia:1992-1994[J].Swine Health and Production,1996,4(3):43-45.

[14]Scorneaux B,Shryock TR.Intracellular accumulation,subcellulardistribution,and efflux oftilmicosin in chicken phagocytes[J].Journal of Veterinary Pharmacology&Therapeutics,1998,21(4):257-268.

[15]Elvstroem A.How to eliminate PRRS in a sow unit without production loss[C].Proceedings of the 18th IPVS Congress,2004.

[16]Misener M,Paradis MA,Trotz-Williams L.Preliminary evaluation of clinical effects and cost-effectiveness of in-feed Pulmotil(tilmicosin)and serum inoculation in an outbreak of PRRS[C].Proceedings of the 19th IPVS Congress,2006.

[17]王斌斌,肖文疆,鐘新強,等.替米考星在豬生產中的應用研究[J].豬業科學,2010(5):92-94.

[18]Lin CN,Yang YJ,Lin WH,et al.Tilmicosin reduces PRRSV loads in pigs in vivo[J].Journal of Agricultural Science,2016(8):154-162.

S852.65

A

1673-4645(2017)10-0053-03

2017-07-04

王玉，女，碩士，E-mail：wangyu199002@163.com