強直性脊柱炎骨量丟失的中西醫結合診治進展

馬麗瑤 李涯松

1. 浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310000 2. 浙江省人民醫院風濕免疫科，浙江 杭州 310014

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)是一種與人類白細胞相關抗原B27(HLA-B27)相關的炎癥性脊柱關節病，主要侵犯骶髂關節和脊柱，也可累及外周關節。早期表現為肌腱、韌帶附著點的炎癥，進而出現關節骨質破壞，軟骨內、韌帶纖維化及異位骨化，造成脊柱關節強直改變，最終導致殘廢[1]。AS在我國的發病率約為0.3%，發病高峰年齡為15～30歲，男性的患病率比女性高2～3 倍，且男性平均發病年齡要早于女性平均發病年齡[2,3]。患者平均在患病15.6年后因致殘需停止工作[1,4]。骨量丟失是AS重要的病理改變，也是致殘的重要原因，AS普遍存在骨量減少和骨質疏松，其發生率為50%～92%。骨質疏松是一種全身性骨病，以骨各種成分等比例減少而導致骨脆性增加、易發生骨折為特征[5]。AS患者在確診后10年之內骨質疏松的發病率在13%～16%[6]，AS患者脊柱和股骨更易出現骨質疏松，脊柱和股骨頸骨質疏松發生率分別為28.75%和11.54%[7]。

1 骨量丟失的機制研究

1.1 炎癥與骨量丟失

有研究表明AS患者免疫炎性反應可能抑制了成骨細胞活性，刺激了破骨細胞活性，從而使骨吸收增加，導致骨量減少或骨質疏松[8]。并且發現AS患者的骨吸收水平與炎癥有明顯的正相關性，急性期血沉(ESR)、超敏C反應蛋白(CRP)是反應炎癥的指標，當ESR、CRP等炎性指標活動時，AS患者的骨密度也發生相應的波動[9,10]。

1.2 維生素D與骨量丟失

有研究發現與骨密度正常的AS患者相比，AS合并骨質疏松患者血清中的維生素D(VD)水平明顯較骨密度正常者低。同時還發現，VD水平與AS疾病活動、炎癥指標呈負相關關系。因此AS患者骨質疏松還與VD含量減少有關[11,12]。

1.3 廢用與骨量丟失

AS患者因為疼痛及韌帶纖維化及異位骨化，導致日?；顒訙p少及受限，從而導致骨骼相對應的機械應力減少或消失。機械應力可促進骨形成，在維持骨的結構上，機械性負重及肌肉張力均起到重要的作用，并且研究表明，外力的刺激還可以抑制破骨細胞介導的骨吸收。因此，當骨的正常負荷減少或消失時，與外力負荷相對應的骨重建隨之發生，導致骨吸收量大于骨形成量、骨量平衡為負，總骨量減少，引起骨質萎縮，機械強度下降，最終導致骨量減少與骨質疏松[13,14]。

1.4 中醫與骨量丟失

AS以腰背痛為臨床特點，屬于中醫學“痹證”范疇。中醫學認為，腎主骨生髓，腎虛骨失所養，骨弱無力而萎弱不用，此與現代醫學的骨丟失骨質疏松相吻合；腰為腎之府，腎虛督脈空虛，腎府失養，不榮則痛，同時，督脈空虛易受邪侵，筋脈痹阻不通則痛，故臨床表現腰背疼痛、酸軟乏力，日久僵硬、強直變形。而在病理過程中，腎督虧虛為本，并貫穿疾病始終，筋脈痹阻為標，在疾病不同階段，邪之夾雜有異，腎虛邪阻是AS最根本的病機。因此，益腎蠲痹是本病治療之大法。

2 治療

2.1 非藥物治療

非藥物治療包括宣教疾病相關知識，幫助患者樹立信心。同時運動是治療強直性脊柱炎最基本的方法。研究表明活動受限或運動減少會導致廢用性的骨質疏松。因為通過運動，可以從各方面對骨骼產生作用，使骨產生相應力，通過對骨的刺激和肌肉牽拉，促進成骨細胞活躍，有利于骨形成。另外運動與藥物治療相結合，并且隨著生物制劑的出現大大提高了對AS癥狀的控制[15,16]。此外平時養成良好的生活習慣也很重要，比如睡硬板床，低枕甚至不用枕頭。站立時抬頭、挺胸、收腹，坐位時保持胸部直立來維持脊柱的正常形態。日常生活中要避免過度負重和劇烈運動[17]。

2.2 藥物治療

AS的藥物治療主要從抗炎機制干預。西醫治療AS的藥物可分為3類，即：非甾體消炎藥(NSAIDS)、緩解風濕病情藥(DMARDS)及生物制劑TNF-α拮抗劑等。

2.2.1 NSAIDS：對緩解AS的急性炎癥疼痛有效，且相關研究表明，連續服用NSAIDs 治療的患者，與只有出現嚴重癥狀才服藥的患者相比，可以顯著延緩AS 影像學病理發展[18]。且上述提及的AS患者骨吸收水平與炎癥有明顯的正相關性，ESR、CRP等炎性指標活動時，AS患者的骨密度也發生相應的波動，所以NSAIDs通過控制炎癥來改善患者骨密度，從而控制疾病的活動。

2.2.2 DMARDs：DMARDs中唯一具有循證醫學證實對AS治療有效的柳氮磺胺吡啶僅僅對外周關節有改善作用，而對脊柱強直進展無阻止作用[1]，目前對于SASP對AS患者的作用機制及療效尚無明確。

2.2.3 TNF-α拮抗劑：TNF-α拮抗劑是近年來推廣應用于臨床的新型治療藥物，消炎止痛療效確定，但對骨丟失和異位骨化以及強直進展的防治作用尚無支持證據，Sieper等[19]研究顯示TNF-α拮抗劑未能有效阻止AS進展。甚至有研究[20]表明，TNF-α拮抗劑可以誘導正常小鼠BMP-2高表達，提示可能對AS的異位骨化具有促進作用。另外，生物抑制劑價格昂貴，很多患者因經濟原因無法使用或不能持續使用該類藥物。

2.2.4 沙利度胺：沙利度胺有免疫調節、免疫抑制和抗炎作用，朱劍等[13]發現長期使用沙利度胺對控制疾病活動有顯著的療效[21]。但大部分患者服用沙利度胺后會出現頭疼、嗜睡、肝功能異常等副作用，長期大量累積后，還會出現肢端麻木等現象，從而會影響其在AS治療中的使用。

2.2.5 VD：VD是免疫反應的一種內源性調制器，在AS的發病機制中發揮重要的作用，通過抑制T細胞和細胞增殖活躍來控制炎癥反應[22]。所以VD一方面可以促進鈣的吸收，改善患者骨密度，另一方面可通過控制炎癥活動來緩解或延緩患者骨質疏松或骨量減少的情況[23]，從而控制疾病的活動。

2.2.6 云克：云克是微量元素锝(99Tc) 和亞甲基二膦酸(MDP)的偶合物，研究發現其能有效得緩解AS患者的臨床癥狀和降低CRP等炎癥指標，且副作用較小。其作用機制是通過99Tc的化合價變化和電子得失來清除人體內的自由基, 從而減少或避免自由基破壞人體組織, 同時還保護了超氧化物歧化酶(SOD) 的活性, 調節人體自身免疫力,最終達到消炎止痛的作用。另外，MDP，是一種小分子有機磷化合物，一方面可以抑制組織胺的釋放和前列腺素的產生, 從而達到抗炎止痛的作用，另一方面，對骨關節，尤其是骨質生成區和具有炎癥的骨關節部位，有明顯的靶向作用，通過抑制破骨細胞的活性，來減少骨質的吸收[24]。

2.2.7 中藥治療：AS最早期的表現與中醫“腎著”、“腰痛”、“跨痛”相似[25]。強直性脊柱炎基本病理變化為外感風寒濕為因，濕熱瘀阻兼腎督虛損為果。

辨證論治：活動期以濕熱瘀阻兼腎督虛損是矛盾的主要方面[26]。主要可表現為先天不足，肝腎虧虛，外感寒濕，濕熱傷陰，濕熱淤阻五個階段。若濕熱淤阻，濕重于熱，可見外周關節腫脹、疼痛等，周身沉重，舌紅，苔黃膩，予四妙散加減；若熱重于濕，可見關節紅腫、疼痛，伴發熱，舌紅少津，予五味消毒飲加減；若陰虛內熱，淤血阻滯，可見關節刺痛，伴盜汗、五心煩熱、舌紅少苔，予滋陰活血方加減。

辨病論治：研究表明，益腎蠲痹法能有效改善患者脊柱關節疼痛癥狀，顯著降低炎癥指標，并能顯著改善AS骨代謝異常，提高患者骨密度，改善AS患者的脊柱關節活動功能[27]，隨訪2年觀察表明，益腎蠲痹法在改善AS骨代謝異常及防治脊柱關節強直進展方面優于單用西藥治療組[28]，大量現代研[29，30]究證實，補腎中藥具有多途徑調節骨代謝作用，可望對AS骨量丟失這一病理環節起阻止作用，從而對AS的脊柱駝背畸形及骨折的發生發揮防治作用，這可能是構成補腎中藥在改善AS脊柱關節功能方面優越于傳統AS病情緩解藥的重要機制。另外研究發現在AS常規的治療基礎上配合中藥治療，還能減少藥物副作用[31]，提示該法方藥對AS治療具有明顯的優勢和廣闊的應用前景。

單味中藥：雷公藤多苷片，作為中藥雷公藤提取物，是治療AS 的常用免疫抑制劑，具有一定的免疫抑制和抗炎作用。但Deng等[32]研究顯示，雷公藤多苷對AS 的治療優勢不明顯，其在改善枕墻距、指地距及降低、CRP、胸廓活動度方面與中藥復方相當，且會其引起胃腸道不適、影響生殖功能、肝功異常等副作用。

3 結論與展望

綜上所述，在AS患者中，骨量減少和骨量丟失十分常見，機制復雜，而僅通過運動和從抗炎單一一條路徑來間接調節骨代謝異常，達到控制疾病活動，緩解臨床癥狀存在明顯的局限性，并且還會出現胃腸道反應、肝功能異常等副作用。然而，中醫中藥可明顯著彌補不足，從直接、間接兩方面干預骨代謝。從病因病機角度來說，AS外感風寒濕為因，濕熱瘀阻兼腎督虛損為果，在治療上主要從清熱利濕，益腎蠲痹為主。遵循急則治其標，緩則治其本的基本原則，在疼痛明顯、炎癥指標異常時，清熱利濕治標，同時因為CRP、ESR等炎癥指標與AS患者骨密度的負相關性，通過清熱利濕、控制炎癥，減少骨吸收，改善患者的骨密度，從另一個方面控制疾病活動，此為間接調節骨代謝；待疼痛及炎癥指標好轉后，益腎生髓蠲痹治本，促進骨形成，此為直接調節骨代謝。所以中醫中藥既可以控制AS的急性發作，又可以通過間接、直接調節骨代謝，對AS的骨量丟失起到治療作用。因此，中西醫結合治療AS，不僅能提高療效，還能減少西藥治療所帶來的副作用，中西醫結合多途徑多靶點阻斷骨量丟失可望能為AS治療拓展新思路，提供新方法，但目前尚缺乏充分循證醫學證據支持，有待進一步深入系統研究。