Nlrp3炎癥小體與心血管疾病的研究進展

周 星，葉麗風，吳艷嬌，黃 怡，陳 揚

（1廣州中醫(yī)藥大學中藥學院，廣東廣州510006；2暨南大學附屬第一醫(yī)院口腔醫(yī)療中心，廣東廣州510630）

Nlrp3炎癥小體與心血管疾病的研究進展

周 星1，葉麗風1，吳艷嬌1，黃 怡2，陳 揚1

（1廣州中醫(yī)藥大學中藥學院，廣東廣州510006；2暨南大學附屬第一醫(yī)院口腔醫(yī)療中心，廣東廣州510630）

炎癥小體（inflammasome）是一種蛋白復合物，能對多種相關炎癥因子起到活化作用，其中最重要的應屬含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶?1（caspase?1）對炎癥因子（IL?1β、IL?18）的激活.在各種炎癥小體中，Nlrp3炎癥小體最具代表性，研究認為Nlrp3炎癥小體的活化與人類自身免疫系統(tǒng)相關疾病及慢性系統(tǒng)性疾病密切相關.同時研究發(fā)現(xiàn)，Nlrp3炎癥小體通過經(jīng)典或非典型炎癥通路激活一系列的信號通路，從而誘導細胞膜通透性破壞、細胞的代謝紊亂以及細胞凋亡、焦亡等細胞免疫反應.近年來Nlrp3炎癥小體被認為極有可能是慢性疾病的中心致病環(huán)節(jié)，而心血管疾病又是慢性疾病中最為主要的疾病類型.因此，在研究心血管疾病的過程中，對Nlrp3炎癥小體的研究就顯得尤為關鍵.本綜述簡要闡述了近年來Nlrp3炎癥小體與心血管疾病之間的研究進展.

心血管疾病；炎癥因子；Nlrp3

1 背景知識介紹

炎癥是先天免疫系統(tǒng)對有害刺激的一種防御性反應［1－2］，因此在機體遭受到外源性感染和內(nèi)源性細胞組織損傷的情況下會導致炎癥的發(fā)生，炎性細胞的活化也與機體生理平衡參數(shù)的紊亂有關［3－4］.事實上，機體內(nèi)平衡中任何生理平衡參數(shù)發(fā)生變動都會導致局部或全身性炎癥反應［5］.組織損傷和穩(wěn)態(tài)參數(shù)的改變能誘導先天免疫細胞激活并釋放出危險信號，釋放出的危險信號即為危險相關分子模式（danger?associated molecular patterns，DAMPs），機體的防御系統(tǒng)須通過模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）識別出DAMPs后才會被啟動，然后再進一步激活炎癥通路引發(fā)炎癥，而炎癥小體即是其中的一種PRRs［7］.現(xiàn)已知的PRRs包括：C型凝集素受體（C?type lectin receptors，CLRs），Toll樣受體（Toll?like receptors，TLRs），視黃誘導型基因?Ⅰ（retinoic inducible gene?Ⅰ，RIG?Ⅰ），造血干擾素誘導型核抗原?200（hemopoetic inter?feron?inducible nuclear antigen with 200，HIN?200），Nlrp3炎癥小體則是PRRs中的最后一種識別受體——NOD樣受體（nucleotide?binging oligomerzation domain like receptors，NLRs）［8］.NLR家族的PPR能通過將IL?1β或IL?18的前體蛋白水解切割成其活性形式來激活炎癥細胞，是一種有效的細胞內(nèi)炎癥機制.一些研究者［3－4］認為，這種炎癥性活化可能是許多慢性退行性疾病的根源.在心血管疾病的研究中，Nlrp3炎癥小體的形成和激活不僅發(fā)生在免疫細胞如巨噬細胞中，還發(fā)生在其他血管細胞如內(nèi)皮細胞、纖維細胞中，這表明在心血管的疾病發(fā)生發(fā)展過程中，無論早期、中期還是晚期，Nlrp3炎癥小體均由參與.

1.1 Nlrp3炎癥小體在人類的基因庫中，已知有23個NLR基因能夠組成含有熱蛋白結(jié)構域（pyrin domain，PYD）的NLRP家族和含有胱天蛋白酶募集結(jié)構域（caspase recruitment domain，CARD）的NLRC家族［8］，Nlrp3炎癥小體的活化就與這兩個結(jié)構域息息相關.Nlrp3炎癥小體是由NOD樣受體蛋白3（Nucle?otide?binding domain（NOD）?like receptor protein 3，Nlrp3）、凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis?associated speck?like protein，ASC）以及天冬氨酸蛋白水解酶?1（cysteinyl aspartate?specific proteases?1，Caspase?1）蛋白共同組成的蛋白復合物，在遇到外源病原毒素侵襲或內(nèi)源危險信號刺激時，它們就會活化并募集在一起，然后通過對相應炎癥因子的剪切激活，最終引發(fā)炎癥反應［9］.Nlrp3炎癥小體被認為是激活半胱天冬酶?1所必需的關鍵參與者，除了介導IL?1β或IL?18等炎癥因子的成熟外，還能誘導一種被稱為焦亡（pyroptosis）的細胞程序性死亡.焦亡是一種高炎癥形勢的細胞死亡，細胞發(fā)生焦亡后會釋放出更多的Nlrp3炎癥小體，進一步加深機體的炎癥程度，且研究證明焦亡依賴于Caspase?1的活性［9］.

1.2 Nlrp3炎癥小體的激活機制有研究［12］證明，炎癥反應通常都是由先天免疫引起的，Nlrp3炎癥小體的激活與各種自身炎癥、自身免疫慢性炎癥和代謝疾病的發(fā)病機制相關.目前研究普遍認為Nlrp3炎癥小體激活需要兩個信號：第一個信號是通過核因子?κB（nuclear factor?κB，NF?κB）等轉(zhuǎn)錄因子的激活（主要被認為是一種Toll樣受體依賴性途徑）來啟動編碼炎癥小體形成的基因的表達增加或脫輔基酶（deu?biquitinating enzyme）BRCC3激活來增強Nlrp3炎癥小體的去泛素化以達到上調(diào)Nlrp3的目的［13］；第二個信號是Nlrp3激活及相應炎癥因子的募集，這直接導致Nlrp3炎性復合體的形成［14］.首先，Nlrp3炎癥小體被病原毒素或危險信號刺激后，其PYD結(jié)構域暴露，并與ASC的PYD結(jié)構域相結(jié)合，從而激活ASC使其磷酸化，并暴露其CARD結(jié)構域，然后與同樣擁有CARD結(jié)構域的無活性的Caspase?1酶原形式（pro?Caspase?1）相結(jié)合，活化Caspase?1，最終形成Nl?rp3炎性復合體.還有許多機制被認為與Nlrp3炎癥小體的活化有關，例如K＋的外排修飾、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endo?plasmic reticulum，ER）應激、溶酶體滲漏致組織蛋白酶B（cathepsins B，CB）的激活、線粒體功能障礙、Ca2＋信號傳導以及活性氧（reactive oxygen species，ROS）釋放的增加［15］等，這些機制不僅可以提供第二信號，也能激活NF?κB并參與BRCC3對Nlrp3的去泛素化［16］.對于內(nèi)源性危險信號引起的炎癥小體活化研究［17－18］中，研究者發(fā)現(xiàn)在生理正常平衡條件下，核苷酸酶能維持細胞外ATP處于低濃度水平，但一旦平衡被打破，細胞處于應激狀態(tài)時，細胞外的ATP就會處于高濃度狀態(tài)，這時，P2X7受體就會被高濃度的ATP激活，活化的P2X7就會刺激細胞內(nèi)K＋外流，導致細胞內(nèi)處于一種低K＋環(huán)境，此時，銜接P2X7受體的Pannexin?1膜孔就會開放，Nlrp3激動劑進入細胞，從而激動Nlrp3受體.對于外源性的刺激研究［19］顯示，當一些特定的晶體顆粒?固醇晶體或者顆粒狀的硅被細胞吞噬后會破壞溶酶體而被迫喪失溶酶功能，這時，細胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或高爾基體就會分泌出一些組織蛋白，如CB，這些組織蛋白能激活硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin?interacting protein，TX?NIP），TXNIP能直接激活Caspase?1，然后有活性的Caspase?1對pro?IL?1β和pro?IL?18進行剪切加工，細胞釋放出有生理活性的IL?1β和IL?18，最終產(chǎn)生炎癥反應.兩個研究，充分體現(xiàn)了內(nèi)源性和外源性刺激物均可引起Nlrp3炎癥小體的活化，而Nlrp3炎癥小體的活化最終會誘發(fā)炎癥的生成.我們知道，任何炎癥通路的激活最終都會導致促炎因子的釋放，而IL?1β、IL?18就是j較為經(jīng)典的一對促炎因子，它們能啟動其它免疫反應，促進免疫細胞如嗜中性粒細胞的活化、T細胞的活化和其它一些細胞因子的產(chǎn)生，在正常情況下，炎癥的發(fā)生是機體對自身的一種保護，但在炎癥過度強烈的情況下，IL?1β和IL?18的釋放就是機體自我損傷的一種表現(xiàn).

2 Nlrp3炎癥小體與心血管疾病的關系

2.1 Nlrp3炎癥小體與血管相關細胞心血管疾病的發(fā)生發(fā)展主要由各種危險因子長期刺激所致.現(xiàn)今公認心血管炎癥是一種無菌炎癥，也是一種慢性炎癥.研究證明，血管炎癥與損傷的發(fā)生或加劇與細胞因子和炎性細胞介導的炎癥反應有關，如再進一步惡化就導致了心血管疾病如動脈粥樣硬化等的發(fā)生［21］，而炎癥小體的活化也能被一些免疫系統(tǒng)非特異性作用誘導，例如細菌死亡釋放的內(nèi)毒素、特定形式的細胞死亡、細胞骨架結(jié)構的干擾、脂質(zhì)雜環(huán)或功能蛋白的合成、代謝或分泌的直接調(diào)節(jié)等［22］.許多內(nèi)源性危險刺激物都是心血管疾病發(fā)生的誘因，且均能激活炎癥通路，起到引發(fā)炎癥的作用.研究［23］證明心血管疾病最先發(fā)生病變的地方是血管壁.血管壁生理功能的改變，是心血管疾病發(fā)生的重要標志.血管壁由內(nèi)皮細胞，血管平滑肌細胞和結(jié)締組織組成.除此之外，血管血液中還有免疫細胞巨噬細胞存在，其主要作用是清除血液內(nèi)的危險物質(zhì).當血液中有致炎因子存在時，首先由“清道夫”巨噬細胞進行清除，并釋放出Nlrp3等炎癥小體誘發(fā)炎癥，以期通過自身免疫來消除危險因子，而當巨噬細胞對致炎因子的清除超過了其清理能力，且自身釋放的炎癥小體過強后，就會對機體自身造成進一步的傷害.此時巨噬細胞無法保護血管細胞，危險因子和巨噬細胞產(chǎn)生的過多的炎癥小體就會對血管其他細胞如內(nèi)皮細胞造成傷害，使內(nèi)皮細胞生理功能的改變，內(nèi)皮細胞受到傷害，當致炎因子對內(nèi)皮傷害加重時，內(nèi)皮細胞膜的通透性就會改變，內(nèi)皮層就會有所破損導致內(nèi)皮細胞發(fā)生病變，致炎因子就會浸潤進管壁，血管壁的其他細胞就會暴露在致炎因子環(huán)境中，血管壁將遭受進一步的損傷，血管細胞炎癥的全面性爆發(fā)，活化的Caspase?1誘導血管細胞焦亡、激活的IL?1β和IL?18促進各種炎癥機制的活化加重血管損傷等，最后導致血管壁的徹底病變，在血管內(nèi)形成各種病變區(qū)域，誘發(fā)早期血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，最終導致心血管疾病的出現(xiàn).

2.1.1 Nlrp3與巨噬細胞 炎癥的產(chǎn)生是機體的先天免疫系統(tǒng)自我保護的一種方式，而免疫細胞—中性粒細胞和巨噬細胞—的活化就是這道保護機制采取的措施.在遇到機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化時，巨噬細胞會通過表型極化來適應改變了的環(huán)境，并促進具有相反活性的促炎細胞M1或抗炎細胞M2的表型極化，M1細胞能促進炎癥的發(fā)展，而M2細胞對炎癥的抑制至關重要［24］.有研究表明，巨噬細胞的極化能影響Nlrp3炎癥小體的基因表達［25］，在對IFN?γ（M1表型）的極化的研究中發(fā)現(xiàn)，IFN?γ存在的條件下，NLR的誘導能增加NOD2的表達，而在巨噬細胞的mRNA和蛋白質(zhì)水平上對IL?3和IL?13（M2表型）的研究中發(fā)現(xiàn)，IL?3和IL?13存在的條件下，Nlrp3的表達會被抑制，在M1和M2極化細胞中測試的基因在兩種類型的細胞中均有表達，只是在特定的刺激（例如病原體）條件下，通常會上調(diào)M2細胞中的抗炎基因，這些基因被用來降低炎癥，而在M1細胞中，同一組基因?qū)陆担?6］，這也是機體進行自我保護的一種措施，因此我們可以說，M1表型的巨噬細胞在Nlrp3突變相關的炎性疾病中是占主導地位的，Nlrp3的表達在巨噬細胞M2表型內(nèi)受到負調(diào)節(jié)，因此我們假設，是否可以通過對巨噬細胞M1/M2表型的調(diào)節(jié)來治療與Nlrp3炎癥小體有關的心血管炎癥疾??？而在遇到外源性刺激物時，巨噬細胞就會吞噬危險因子，以達到清除異物的作用，但當巨噬細胞無法吞噬異物或吞噬后無法進行消化溶解時，就會導致巨噬細胞溶酶體結(jié)構的不穩(wěn)定而破裂，從而釋放出CB，最終激活Nlrp3炎癥小體［19］.

2.1.2 Nlrp3與內(nèi)皮細胞 內(nèi)皮細胞具有調(diào)節(jié)血管平滑肌張力，血管生成和組織液止血的重要功能［27］.內(nèi)皮形成的界面是一個被用來控制血液和間質(zhì)間大分子及流體通過的半滲透屏障，內(nèi)皮細胞通透性的增強是內(nèi)皮功能障礙的最初的病理過程之一［28］.內(nèi)皮細胞連接完整性的喪失與內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生都是內(nèi)皮損傷的后果，且均與內(nèi)皮炎癥小體的活化有關［29］.因此，可以說內(nèi)皮功能障礙已發(fā)展成為心血管疾病與各種相關疾病發(fā)生的危險因素之一.內(nèi)皮功能障礙被定義為是由不平衡松弛因子（unbalanced relaxation factor）和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的收縮因子（con?traction factor）受損所引發(fā)的一氧化氮依賴性舒張功能障礙［30］.NO在正常的內(nèi)皮功能中起著血管擴張劑和維持血管穩(wěn)態(tài)的作用，然而氧化應激和Nlrp3炎癥小體可影響NO的生成，從而導致內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生［31］.內(nèi)皮炎性細胞活化可以啟動內(nèi)皮屏障功能障礙，導致血管高滲透性，炎性細胞浸潤，從而進一步誘發(fā)血管炎癥及血管損傷.氧化和抗氧化系統(tǒng)之間的不平衡會導致細胞氧化應激的發(fā)生，ROS不僅是代謝的副產(chǎn)物，而且還是一個能激活Nlrp3炎癥小體以進一步阻礙內(nèi)皮功能的激動劑［32］.在正常情況下，TXNIP與硫氧還蛋白結(jié)合，抑制其降解能力.在氧化應激的狀態(tài)下，硫氧還蛋白會與TXNIP分離以清除ROS［33］.另一方面，游離的TXNIP將會與Nlrp3炎癥小體結(jié)合并導致Nlrp3炎癥細胞的活化［1］.ROS還可以通過蛋白激酶B信號通路改變腦內(nèi)皮緊密連接動力學和血腦屏障完整性［34］，內(nèi)皮層完整性的破壞，將會進一步惡化血管病變的程度.除此之外，也有證據(jù)表明，高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）作為一種DAMPs可以結(jié)合多個PRRs而引發(fā)炎癥，也可以促進人類細胞免疫抑制，加劇細胞的一般損傷［35］，HMGB1的釋放依賴Casepase?1而受到Nlrp3炎癥小體的調(diào)節(jié)［36－37］，且有證據(jù)顯示，ROS信號通路介導的Nlrp3炎癥小體的聚集與活化能誘導HMGB1的合成.有研究者發(fā)現(xiàn)，通過使用ROS抑制劑來阻斷Nlrp3炎性細胞活化或抑制炎癥小體來源可以抑制HMGB1活性從而阻止糖尿病中的內(nèi)皮層超滲透性來改善內(nèi)皮功能［38］，也就是說，內(nèi)皮細胞炎癥的發(fā)生與Nlrp3炎癥小體的活化有著密不可分的關聯(lián)的.

2.1.3 Nlrp3與血管平滑肌細胞 磷酸鈣沉積（calci?um phosphate deposition，CPD）是血管鈣化（vascular calcification，VC）的標志，可以發(fā)生在心臟瓣膜，心肌和血管中.內(nèi)膜鈣化是引起動脈粥樣硬化病變的鈣化；內(nèi)側(cè)鈣化，又稱為M?nckeberg’s sclerosis，是發(fā)生在動脈的彈性區(qū)域的CPD，且內(nèi)側(cè)鈣化的發(fā)生與血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）密切相關［39］.VSMC通過增加遷移，增殖，基質(zhì)組分分泌，成骨分化和相關鈣化等因素促進動脈粥樣硬化病變的發(fā)展［40］.在此過程中，分化的VSMC經(jīng)歷去分化，隨后發(fā)生導致血管鈣化的成骨轉(zhuǎn)換［41］.研究證明，氧化應激和幾種細胞因子與血管鈣化有關［42］.以前的報告顯示，磷酸鈣晶體誘導人主動脈血管平滑肌細胞的細胞死亡，其效力取決于晶體的大小和組成，直徑在1μm以下的磷酸鈣晶體能引起細胞內(nèi)鈣濃度的快速上升［43］，從而誘導炎癥的進一步發(fā)生.Nlrp3炎癥小體能感測到血管鈣化過程中產(chǎn)生的未消化的礦物質(zhì)沉積物，并將其視為危險信號從而活化，引發(fā)一系列促炎細胞因子釋放和隨后的細胞死亡.Nlrp3信號在鈣化的VSMCs中被激活，并且Nlrp3信號傳導的抑制能顯著的抑制血管的鈣化［44］.研究表明，細胞內(nèi)中等水平的外源磷酸鹽可以刺激Nlrp3表達細胞的鈣化，當使用短發(fā)夾RNA抑制Nlrp3的表達后能阻斷VSMC鈣化，這表明活化的Nlrp3炎癥小體是血管鈣化所必需的［45］.

2.2 Nlrp3炎癥小體與心血管疾病

2.2.1 Nlrp3炎癥小體和高血脂 高脂血癥（hyper?lipidemia）的產(chǎn)生目前公認是由于極低密度（前?β）脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）產(chǎn)生過多或機體清除機制障礙及由VLDL轉(zhuǎn)變成的低密度（β?）脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）過多所致，它是動脈粥樣硬化、腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死等心血管疾病發(fā)生的重要危險因素.人體內(nèi)環(huán)境長期處在高血脂狀態(tài)下，會使得多余脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積，阻礙血液的流通，長期積累使得血管發(fā)生病變，最終導致心血管疾病的發(fā)生.機體內(nèi)脂質(zhì)代謝平衡性的失調(diào)是導致高脂血癥產(chǎn)生的重要原因之一，機體內(nèi)脂質(zhì)代謝平衡性的失調(diào)會引起游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）、飽和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）和LDL的增多，而這些脂質(zhì)的增多又會誘導ROS釋放的增加，進而激活Nlrp3炎癥小體［46－48］，使疾病進一步惡化.有研究［42］報道，細胞內(nèi)Nlrp3炎癥小體誘導IL?1β成熟的反應，不僅與結(jié)晶性尿酸和結(jié)晶焦磷酸鹽有關聯(lián)，而且與細胞內(nèi)的結(jié)晶膽固醇也有關聯(lián)，研究者指出，最低限度修飾的低密度脂蛋白膽固醇（low－density lipoprotein cholesterol，LDL－C）可以作為引發(fā)IL?1β產(chǎn)生的“內(nèi)源性危險信號”，說明LDL可以直接誘導促炎反應的發(fā)生.除此之外，還證明了LDL膽固醇和Nlrp3炎癥小體之間的關聯(lián)性，還指出Nlrp3炎癥小體可以作為預測高血脂的一個早期指標，因為它所誘導釋放的IL?1β自身就是一個急性期反應的啟動標志.

2.2.2 Nlrp3炎癥小體和高血壓 高血壓（hyperten?sion）是一種常見的慢性心血管疾病，通常伴有其它心腦血管疾病一起產(chǎn)生，是心腦血管疾病惡化的主要危險因素.近來一些研究證明，高血壓的發(fā)生與氧化應激和炎癥因子的活化有著密切的聯(lián)系.Dalekos等［50］發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者的血液中IL?1β和IL?18的表達量比普通人的有所增加，這說明炎癥因子的高水平的表達與高血壓的產(chǎn)生是有一定關聯(lián)的.有研究表明，IL?18可直接促進血管平滑肌細胞增生，最終導致血壓升高［51］.腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)過度活躍也是高血壓疾病發(fā)生的重要誘因之一，血管緊張素Ⅱ、醛固酮、內(nèi)皮素?1等均可以增強NOX酶家族的表達，促進其活化，而NOX酶的活化可以產(chǎn)生大量的ROS［53］，ROS釋放的增加會進一步誘導Nlrp3炎癥小體的組裝，成熟的炎癥小體招募并活化Caspase?1，進而切割pro?IL?1β和pro?IL?18得到成熟的IL?1β和IL?18，最終誘導高血壓的形成［54］.P2X7受體與Nlrp3炎癥小體活化密切相關，已有研究［55］表明，P2X7依賴的炎癥小體活化可能包含成孔蛋白、泛連接蛋白?1的招募，進而允許損傷相關分子，如ROS和微晶進入細胞，從而激活炎癥小體，并在小鼠高血壓模型中發(fā)現(xiàn)，高血壓模型的成功是伴隨有P2X7受體表達量的升高.研究者［56］用Nlrp3抑制劑作用于高血壓大鼠，得出的結(jié)論是Nlrp3抑制劑能顯著降低動物體內(nèi)氧化應激反應與各種炎癥因子的釋放，這從側(cè)面反映出了Nlrp3炎癥體與高血壓的關聯(lián).

2.2.3 Nlrp3炎癥小體與冠狀動脈粥樣硬化 冠心病全名為冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CAHD），這是一類由動脈粥樣硬化發(fā)展而來的，因冠狀動脈狹窄、供血不足而引起的心肌機能障礙和/或器質(zhì)性病變，故又稱缺血性心臟?。↖HD）.臨床上與實驗室內(nèi)的許多研究都證明了IL?1β和IL?18是IHD發(fā)生發(fā)展過程中至關重要的一類炎性因子，被稱為促動脈粥樣硬化因子.臨床上有研究人員通過抽血采集冠心病患者的血液并測定其血清中Nlrp3炎癥小體的含量，再與正常人血清中的含量相比，發(fā)現(xiàn)Nlrp3炎癥小體在冠狀動脈粥樣硬化患者中過表達［57］，且冠狀動脈疾病患者中的Nlrp3明顯升高，其嚴重程度與疾病的發(fā)生發(fā)展呈正相關的［58］.冠狀動脈造影是臨床上對冠狀動脈疾病評估的標準手段之一，研究人員運用造影技術對冠心病人進行關于血管總數(shù)，病變總數(shù)，分叉存在，血栓和鈣化的進行造影，發(fā)現(xiàn)其病變程度與Nlrp3炎癥小體的釋放也是呈正相關的［59］.在最新的研究［20］中，有人通過轉(zhuǎn)基因老鼠Nlrp3?/?、ASC?/?、IL?1β?/?與正常老鼠相比較，發(fā)現(xiàn)缺少這些炎癥因子的老鼠患上動脈粥樣硬化的幾率遠小于正常組.

2.2.4 Nlrp3炎癥小體與心肌梗死 心肌梗死（myo?cardial infarction，MI），又稱心肌梗塞，是指在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上，由于冠狀動脈內(nèi)粥樣斑塊不穩(wěn)定或者破裂而造成血管內(nèi)血栓形成并阻塞冠狀動脈，從而急性缺血缺氧導致心肌壞死，最終導致心臟功能障礙［60］.盡管理論上是可以通過快速重新引入氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)到缺血性環(huán)境的冠狀動脈中而使得血流得以恢復，從而降低由于缺血缺氧導致的心肌壞死，但仍有很大的機率因為再灌注過程而導致心肌的二次傷害［61］，從而誘發(fā)內(nèi)源性炎癥的發(fā)生，而它能在一定程度造成缺血組織梗死面積的進一步擴大.在動物模型中有足夠的證據(jù)證明在心肌損傷后細胞內(nèi)Nl?rp3炎癥小體的激活［62－63］，并且產(chǎn)生的IL?1β和IL?18與心臟功能相關的損傷是由一定關聯(lián)的［64］.NO對Nlrp3炎癥小體的活化是有抑制作用的，有研究通過增強eNOS激活和誘導型NOS的上調(diào)來研究MI［65］，發(fā)現(xiàn)在NO依賴性機制中能抑制氧化應激和嗜中性粒細胞活化從而減輕了缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）后的功能性損傷，并且有研究［66］報道NO能夠抑制小鼠腹腔刺激的腹膜巨噬細胞的caspase?1，IL?1β和IL?18的釋放.在用ASC缺陷老鼠做動物模型時發(fā)現(xiàn)，ASC和半胱天冬酶?1的缺乏能減少I/R后的炎癥反應，如炎性細胞浸潤和細胞因子的釋放等，且發(fā)現(xiàn)心肌細胞中的炎癥小體活化在心肌I/R的炎癥反應和隨后的損傷中起著非常重要的作用，且炎癥小體的激活與鉀離子外排和ROS釋放增多有關［67］，潛在表明炎癥小體是心肌I/R損傷的潛在的新型治療靶標.有研究人員［49］指出炎癥的標志物可以作為心血管風險的檢測指標，并對此作了相關研究.首先對照組由109名35歲以上男性，無心血管疾病史組成，然后與150例曾患心臟病的男性患者進行了比較，通過不同檢測方式，最終得出：Nlrp3炎癥小體和相關的IL?1β、IL?18的釋放具有作為心血管危險因素（cardiovascular risk，CVRF）生物標志物的潛力.也就是說，臨床上通過檢測Nlrp3炎癥小體或其相關的炎性因子IL?1β和IL?18，于之相比于正常人的水平來預測是否患有心血管疾病是可行的.

3 展望

心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展的過程中都有Nlrp3炎性小體的參與.然而心血管疾病發(fā)病機制十分的復雜，目前雖然仍不是很清楚，但是有越來越多的證據(jù)表明Nlrp3炎癥小體與心血管疾病之間的關系，所以嚴格調(diào)節(jié)Nlrp3炎癥小體的活化，防止不必要的宿主損傷和過度炎癥是預防心血管疾病的新思路.在最新的研究中，就有研究人員將Nlrp3炎癥小體和相關的IL?1β、IL?18炎癥因子作為預測心血管疾病的一個生理指標而起到一個預警提醒的作用.從Nlrp3炎癥小體的活化到炎癥因子IL?1β、IL?18的釋放，是經(jīng)歷了一個病變過程的，也就是說不同的檢測指標代表著不同的心血管疾病的病情程度.那么在以后進行心血管疾病治療的過程中，可以有目的性的檢測血液中炎癥因子IL?1β、IL?18的含量作為疾病是否好轉(zhuǎn)的標志，檢測血液中Nlrp3炎癥小體的含量作為疾病是否痊愈的標志，以Nlrp3炎癥小體作為治療靶點，以IL?1β和IL?18作為檢測指標，相輔相成、共同作用，這將是今后攻克心血管疾病的一條新的途徑.

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Research progress of association between Nlrp3 inflammasome activation and cardiovascular disease

ZHOU Xing1，YE Li-Feng1，WU Yan-Jiao1，HUANG Yi2，CHEN Yang11School of Chinese Meteria Medica，Guangzhou University of Chi?nese Medicine，Guangzhou 510006，China；2Department of Oral Medicine，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Jinan University，Guang?zhou 510630，China

Inflammasomes are multiprotein oligomer that play an important role in cleavage and activation of a variety of inflamma?tory factors，such as IL?1β，IL?18，HMGB1.Recently，the Nlrp3（nucleotide?binding domain and leucine?rich repeat pyrin domain containing 3）inflammasome plays a critical role in the develop?ment of vascular disease.It has been known that the Nlrp3 inflam?masome usually consists of three main components including Nlrp3，ASC and pro?caspase?1.In addition，Nlrp3 inflammasome could activate a series of inflammatory pathways by the classic or non?classic pathway，such as induction of apoptosis，pyroptosis，and plasma membrane permeability damage and cell dysfunction.Therefore，the research of Nlrp3 inflammasome is particularly critical in the study of cardiovascular disease.The association between the activation of Nlrp3 inflammasome and the mechanism of cardiovascular disease is briefly described in this review.

cardiovascular disease；inflammasome；Nlrp3

R392【文獻識別碼】A

2017－06－15；接受日期：2017－07－04

國家自然科學基金青年項目（81603587，81603668）；廣東省

中醫(yī)藥管理局（20161076）；“青年英才培養(yǎng)”工程基金項目（QNYC20170105）；大學生科技創(chuàng)新培育專項資金（pdjh2017a0114）；全國大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽（201710572264）；大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（201710572165）；大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（201610572156）；廣東省科技計劃項目（2017A020211016）

周 星.碩士.研究方向：中藥藥理.E?mail：825815023＠qq.com

陳 揚.博士，正研究員.研究方向：心腦血管藥理.E?mail：ychen8＠gzucm.edu.cn

2095?6894（2017）10?81?07