ceRNA在腫瘤中的作用與機制

王子源，傅昭粵，張錦鵬，張 哲，鄭卓駒，姜東伯，楊 琨

（第四軍醫大學：1基礎部免疫學教研室，2學員旅，陜西西安710032）

ceRNA在腫瘤中的作用與機制

王子源1，2，傅昭粵1，2，張錦鵬1，2，張 哲1，2，鄭卓駒1，2，姜東伯1，楊 琨1

（第四軍醫大學：1基礎部免疫學教研室，2學員旅，陜西西安710032）

競爭性內源RNA（ceRNA）是通過miRNA反應元件競爭結合共同miRNA來實現相互調控作用的轉錄產物，該機制也就是所謂的“ceRNA”假說.由于任何擁有miRNA反應元件結構的轉錄產物理論上都能夠作為ceRNA發揮功能，ceRNA理論對整合疾病發病機理，尤其對于腫瘤研究有重要意義.本綜述將介紹ceRNA及其網絡的機制與分子基礎，討論其在腫瘤病理中的角色與作用.此外，還將討論現今ceRNA假說的不足之處，未來可能的研究方向及臨床應用.

內源競爭RNA；內源競爭RNA網絡；腫瘤；miRNA；miRNA反應元件

0 引言

近年來，大量研究記錄了70%～90%的人類基因組的轉錄情況.相關數據表明，人類的基因組中編碼蛋白質的基因比例少于2%，非編碼RNA占據了人類轉錄組的大部分［1］，除了約21 000個蛋白質編碼基因外，人類轉錄基因組還包括大約9 000個小RNA，10 000～32 000個長鏈非編碼RNA，以及約11 000個假基因［2－4］.之前的研究認為這些非編碼基因是沒有功能的基因，現已證實這個觀點具有偏誤性，非編碼基因在人體中發揮著重要的生理功能與作用.其中，非編碼基因作為競爭內源性RNA在生理和病理下發揮的功能與機制以及競爭內源性RNA的關系及網絡是近年來人們研究非編碼基因的熱點之一.miRNA是長約22 nt的RNA，因為具有結合成百上千的mRNA發揮降解或抑制作用的潛能而在mRNA調節機制中起著主導作用［5］.具體來說，miRNA通過miRNA反應原件（MREs）與mRNA部分互補結合，引導RISC（RNA誘導沉默復合體）使靶基因發生降解，在轉錄后抑制mRNA表達［6］.但近幾年的研究發現，除了傳統的miRNA?RNA調節機制外，存在著反向的RNA?miRNA的功能機制［7］，即競爭性內源RNA（competing endogenousRNA，ceRNA）假說，一部分轉錄物（ceRNA）能夠內源競爭結合miRNA，影響miRNA對目標mRNA的調控，從而調節靶基因的表達.

大量研究發現，mRNA調節機制中發揮功能的分子除miRNA和目標基因外，還有假基因、長鏈非編碼RNA（lincRNA）、環狀RNA（circRNA）、mRNA等參與.人類的基因組中有將近20 000種蛋白質編碼基因已經被證實有大量的MREs［8］，這些MREs正是miRNA發揮功能的物質基礎，而其他非編碼基因亦可通過MREs與miRNA相互作用，這使得ceRNA具備了對基因進行調節的可能性.miRNA對mRNA的調節主要是抑制作用，ceRNA的調節則體現在擁有共同MREs的ceRNA通過競爭結合miRNA減少miRNA對目標mRNA的抑制，反之ceRNA水平降低會導致靶基因表下調［9］.現已發現假基因、mRNA、lincRNA、circRNA在人體中能夠發揮ceRNA的功能，ceRNA假說也為以上轉錄物參與基因調控的現象提供了解釋.此外，ceRNA假說還解釋了3’UTR的調節機制.3’UTR除了作為順式調節元件來調節基因的穩定性之外，還能通過結合microRNA來反式調節基因的表達.

ceRNA在生長、發育、免疫及許多病理條件下發揮著作用，而相比其他的生理狀態及疾病，ceRNA在腫瘤中發揮的作用引起了更多的重視.研究表明，miRNA在腫瘤中存在顯著變化，各方面證據也提示miRNA在腫瘤進展中發揮重要作用［10］，而miRNA是ceRNA假說中重要的一員，與ceRNA存在密切聯系，因此ceRNA也極有可能在腫瘤中具有重要地位.此外，經過對腫瘤基因組和轉錄組的系統分析發現，腫瘤進展中存在大量非編碼基因的變化［11］，這也進一步驗證了ceRNA在腫瘤中發揮一定功能的可能性.根據ceRNA假說的理論，包括假基因，circRNA，lncRNA，mRNA，mRNA和表達的3’UTR在內的各型擁有MREs結構的轉錄物都可能作為潛在的ceRNA在腫瘤中發揮作用.鑒于其數量極多，目前研究的ceRNA也可能僅僅是ceRNETs的一小部分.接下來我們將進一步分別介紹這些ceRNA，并討論其在癌癥中發揮的作用與機制.

1 假基因在腫瘤中作為ceRNA

假基因（pseudogene）是一類具有與功能基因序列相似，卻因為突變造成起始密碼子終止等多種原因，通常無法編碼功能蛋白的基因［12］.由于不具備編碼蛋白的功能，假基因曾被認為是垃圾基因［13］，但假基因與其親本基因間保持著高度序列同源性，因此也同親本基因存在著高度的MRE重疊.鑒于這種顯著的MRE重疊現象，假基因很有可能成為一種理想的ceRNA［9］.在近期的一項針對乳腺癌的研究［14］中發現，超過百種假基因被預測具有成為ceRNA的潛能，從一個方面印證了假基因在癌癥方面具有較高的研究價值.

假基因在癌癥中發揮ceRNA作用的理論首先在對PTEN的假基因PTENP1的探究中得到驗證.PTEN不僅僅是單體不足的抑癌基因，其本身還發揮編譯抑癌基因的連續模型的作用［15］.在人類惡性腫瘤中，如乳腺癌、前列腺癌、結腸癌和黑色素瘤細胞中也常見到PTEN的丟失和變異［16］.作為PTEN的加工假基因，PTENP1與PTEN的近端3’UTR區域具有高度同源性與相似性，包含眾多PTEN表達的miRNA結合位點.研究發現，目前所有以PTEN3’UTR的R1區域為結合靶點的miRNA（miR?17，19，21，26，214家族）同樣能夠結合PTENP1上的對應區域［17］，這也賦予了PTENP1對PTEN水平進行調控的能力.在一項對前列腺癌的研究中發現，PTENP1的3’UTR過度表達可以導致PTEN水平的上調，從而發揮抑癌作用.反之，通過siRNA選擇性敲除內源性PTENP1后將造成PTEN水平的下降與腫瘤細胞生長的增速.另一個重要的發現是，在DICER突變HCT116細胞中PTENP1對PTEN的作用完全消失，證明了PTENP1依賴大量成熟miRNA的存在來發揮對于PTEN的“保護”作用［18］.除了與前列腺癌細胞中PTEN的表達有著密切的關聯，PTENP1的丟失也見于結腸癌，并且往往伴隨著PTEN水平的降低［19］.此外，PTENP1的丟失也見于以PTEN表達降低為特點的黑色素瘤中［20］，這些研究都進一步驗證了PTENP1的腫瘤抑制功能.所以，PTENP1的ceRNA活性對于PTEN的轉錄后調控有重要意義，并對相關腫瘤的進展起關鍵作用.

PTENP1作為ceRNA發揮調控作用也并非假基因中的個案，在癌基因KRAS與其假基因KRAS1P間也發現類似的現象，KRAS的3’UTR在前列腺癌細胞中的過度表達將導致KRAS水平的升高并加速腫瘤細胞的增長［17］，在對神經母細胞瘤的研究中也得到了相似結論［21］，這提示通過ceRNA的作用，假基因發揮與其親本基因相近的功能.除此之外，假基因CYP4Z2P［22］，BRAFP1［23］，INTS6P1，OCT4P4［24］也與親本基因有著相同的常見miRNA結合位點，并發揮ceRNA的功能，進一步揭示了競爭結合miRNA的假基因在癌癥中所進行的基因調控可能是一種較為常見的現象.

2 mRNA在腫瘤中作為ceRNA

作為編碼基因的轉錄物，大多數mRNA包含與miRNA種子序列互補結合區域，尤其在3’UTR高度保留miRNA結合位點［4］，因而這些包含MREs的mRNA極有可能作為ceRNA參與調控.考慮到mR?NA數量多于大多數其他種類的ceRNA，且miRNA的靶點多位于mRNA上［25］，我們有理由猜想在與其他mRNA競爭結合miRNA的過程中，mRNA發揮著重要乃至首要的作用.

在對PTENmRNA的研究中發現，除了假基因PTENP1，還存在大量mRNA作為PTEN的ceRNA競爭結合miRNA并對PTEN水平進行調控，如VAPA，CNOT6L［26］，ZEB2［27］，VCAN［28］，CD44，FN1，FOXO1［29］等.在對前列腺癌與結腸癌的研究中發現，以PTEN為直接靶點的miRNA同樣可以結合VAPA，CNOT6L［20］，通過siRNA敲除VAPA與CNOT6L將導致PTEN水平下調，過表達VAPA和CNOT6L的3’UTR則導致PTEN1水平上升這一現象，也驗證了它們是PTEN的ceRNA這一推測，并進一步證明調節是通過3’UTR競爭結合miR?144，136得以實現［30］，而在DICER突變HCT116細胞中這種調節現象的消失則提示VAPA與CNOT6L進行的調節具有miRNA依賴性［30］.PTEN，VAPA，CNOT6L的3’UTR異位表達也將促進對前列腺細胞的抑制作用，提示這些轉錄物的抑癌作用至少部分是非編碼依賴性的［31］.此外，研究還進一步揭示VAPA和CNOT6L的敲除會通過高度激活PI3K/AKT通路導致惡性腫瘤的進展［31］.

相似地，在對ZEB2的3’UTR的敲除和過表達實驗，以及在DICER突變HCT116細胞中進行的實驗都驗證了ZEB2作為PTEN的ceRNA在黑色素瘤、結腸癌、膠質細胞瘤、前列腺癌等中發揮抑制腫瘤生長的調節作用［30］.相關研究［30］進一步發現ZEB2是通過競爭結合miR?25，92a，181a，200b進行調節.此外，siZEB2導致的PTEN水平下調與AKT旁路激活有密切聯系，并造成裸鼠移植瘤生長的增速［30］.ZEB2作為環境依賴性的腫瘤抑制基因在mRNA水平和蛋白質水平都得到了證實［30］.

CD44是一個在癌癥中具有多重調節機制的ceRNA.在MT?1乳腺癌中，過表達CD44的3’UTR通過競爭結合miR?216a，330，608對CDC42發揮“去抑制”功能，最終導致腫瘤減速增長［32］.此外，CD44的3’UTR還與FN1競爭結合miR?671，491，512?3p，與COL1A1競爭結合miR?328，發揮ceRNA功能抑制癌癥的進展［33］.

值得注意的是，mRNA除了發揮ceRNA功能影響其他基因的表達外，自身具有編碼蛋白質的功能，會對機體產生更進一步的影響.因此，mRNA發揮的作用較另外幾個非編碼基因更為深遠.

3 lncRNA在腫瘤中作為ceRNA

lncRNA是長度大于200 nt，被認為幾乎沒有或沒有蛋白質編碼可能性的轉錄產物，常常與mRNA和小非編碼RNA區別開來［34］.雖然不具備蛋白質編碼的功能，但lncRNA具有許多非編碼蛋白質的功能，在人體許多生理過程中發揮作用.如lncRNA可以參與染色體修飾，在X染色體的失活中發揮作用［35］.迄今為止，許多關于lncRNA作為ceRNA的例子不斷被發現.有研究［36］發現，成千上萬的lncRNA有著不同的細胞型，不同的組織型、不同的發展階段以及特定的疾病表達模式和位置，因而認為自然條件的特定環境中lncRNA可吸附miRNA.另一方面，因為lncRNA含有MREs能與miRNA結合，lncRNA成為了調控miRNA與目標基因的“橋梁”之一.此外，通過HITS?CLIP技術對Ago結合轉錄產物的全面分析發現microRNA也可以調節lncRNA［25］.兩者相互作用進一步證明了這種ceRNA關系的存在及發揮功能可能性.同時，該研究的發現也在一定程度上說明了lncRNA可能在腫瘤中發揮ceRNA的作用.

lncRNA與miRNA的ceRNA關系正是lncRNA能在腫瘤中發揮作用的基礎之一.其中HULC和PTCSC3是lncRNA在研究中較好地體現了作為ceR?NA在腫瘤中發揮作用的例子.在肝癌中，已發現HULC lncRNA是變化最顯著的轉錄產物之一［37］.HULC與miR?372相互結合，使miR?372對PRKACB的抑制減少，從而使CREB磷酸化.磷酸化的CREB作用于HULC使其表達增加，進而整個過程形成一個調節環路［38］.之所以HULC能夠競爭結合miR?372，是因為HULC含有大量的miR?372結合位點，也使得這種ceRNA關系成為了可能.值得注意的是，在這個調節環路中，ceRNA調節下形成的自我放大效應可導致HULC過表達，而這很可能造成細胞的某種生理功能嚴重失調，成為誘發肝癌的原因之一.雖然因作用機制尚未明確HULC無法作為肝癌的診斷依據，但鑒于HULC在肝癌中顯著增加的事實，HULC可以作為潛在的肝癌標志物.與HULC不同，PTCSC3在甲狀腺癌中的量是下降的［39］.研究發現，轉染進甲狀腺腫瘤的PTCSC3對致瘤性的miR?574?5p有顯著的下調作用，同時能夠抑制細胞生長，導致細胞周期停滯以及甲狀腺腫瘤細胞的凋亡［39］.由此可見，PTCSC3在甲狀腺腫瘤中作為ceRNA，通過調節miR?574?5p對腫瘤細胞的調控發揮一定作用.在癌癥進展中，由于PTCSC3大量減少，對miR?574?5p的抑制作用大大地降低，致使miR?574?5p大量表達，造成細胞不斷生長，細胞周期重新開始，細胞不凋亡現象的發生，最終導致了癌癥的發生.

除了上述兩個例子之外，仍有大量的研究發現了不同癌癥中不同lncRNA作為ceRNA發揮作用，如lncRNA?BGL3作為miR?17，miR?93，miR?20a的ceR?NA能夠上調PTEN表達來抑制腫瘤；Linc?MD1作為miR?133和miR?135的ceRNA，對MAML1和MEF2C進行調控從而影響肌肉的分化；H19與let?7形成ceRNA關系，對HMGA2和Dicer進行調控［40］，影響肌肉的分化.

4 circRNA在腫瘤中作為ceRNA

circRNA是一類由特殊選擇性剪切產生的非編碼RNA，因為是封閉環狀結構，circRNA不存在自由端，不受RNA外切酶的影響，所以較線性RNA更穩定［41］.雖然目前針對circRNA的研究較少，機制尚未闡明，但仍有實驗［41－42］證實某些circRNA富含miR?NA結合位點，在細胞中起競爭結合miRNA的作用，是一類高效的ceRNA.

小腦變性相關蛋白1反義鏈（cerebellardegenera?tion?relatedprotein1antisense，CDR1as）由約1500個核苷酸構成，存在超過70個miR?7的結合位點，過表達CDR1將抑制miR?7的活性，在中樞神經系統中這個現象尤為明顯［41］.miR?7在膠質母細胞瘤、胃癌、結直腸癌等惡性腫瘤中均有異常表達，通過競爭結合miR?7，使miR?7靶基因表達增高，我們有理由猜想CDR1對相關腫瘤進展可能發揮重要調控功能［43］.在食管鱗狀上皮癌中，cir?ITCH通過競爭結合miR?7，17，214調控ITCH（癢同源物E3泛素蛋白連接酶）水平［44］.

曾有觀點認為ceRNA機制普遍存在于circRNA中［42］，盡管存在爭議與反對的證據，但也從側面體現出較線性RNA相比，circRNA作為ceRNA具有巨大潛力，尤其在癌癥進展方面，相關研究有待進一步深入開展.

5 ceRNA網絡在腫瘤中的作用

ceRNA假說中，ceRNA發揮作用的重要基礎是該轉錄產物有MREs.在此基礎之上，ceRNA能夠競爭性結合miRNA，從而對目標基因發揮調控作用.理論上，幾乎每一個RNA分子都擁有至少一個能結合miRNA的MREs結合位點，從而與相應的miRNA形成ceRNA關系［7］，mRNA和其他的非編碼RNA能夠參與目標基因的轉錄后調節.同時，研究發現miRNA可以調節轉錄組很大一部分的基因［6，8］.由于以上非編碼RNA和miRNA及miRNA與目標基因的關系的關聯性與復雜性，人體中便具備了形成廣泛、相互聯系并對人體生理功能產生影響的ceRNA網絡的可能性.

然而，并非擁有上述基礎便可以形成ceRNA網絡.ceRNA網絡的形成與下面幾個因素密切相關，它們也是對ceRNA活性有著決定性作用的因素.首先，miRNA，ceRNA，Argonaute（AGO）蛋白的大量存在是ceRNA作用產生的物質基礎.其次miRNA與ceRNA的相互關系，包括miRNA與對應ceRNA的表達水平（濃度）關系，亞細胞位置關系，ceRNA對miRNA的吸引力（由共有的MREs的數量以及與共有的MREs的結合能力決定）［45－46］對ceRNA的活性起決定作用.此外，miRNA與RBP的相互作用也對ceRNA網絡的形成有重要影響［38］.最后，ceRNA網絡的形成還與RNA編輯有關［38］.

ceRNA網絡在腫瘤中的作用的研究，一定程度上可在惡性膠質瘤的研究中說明.Sumazin等［47］運用計算的方法，發現在惡性膠質瘤中有約7000個假定存在的ceRNA，并且在其中一百萬個miRNA調節的相互作用中有約四分之一是基于ceRNA的機制.在惡性膠質瘤中發現如此多的ceRNA及基于ceRNA的相互作用，一定程度上表明ceRNA網絡在腫瘤之中多多少少發揮著一定作用.之前的研究已經發現單個節點的變化可以導致腫瘤的發生，如PTEN即是很好的例子.而ceRNA網絡中存在著許多這樣的節點，這些節點很可能與腫瘤的形成密切相關.在對惡性膠質瘤的ceRNA網絡的基因本體分析中發現，大量的節點參與了基因表達的調節［48］，說明在該環境下，ceRNA的活動及調節作用比較活躍，加之所參與的ceRNA的量較大，很可能有眾多ceRNA參與了細胞增殖、細胞周期、細胞凋亡等細胞生理過程，并導致這些生理作用的紊亂、失衡，最終引起癌變.

6 問題與展望

迄今為止，大量ceRNA已被證明與腫瘤的發展有關，如PTENP1，KRAS等.目前，在腫瘤miRNA的調控過程中發揮重要作用的分子結構RNA誘導沉默復合物（RNA?induced silencing complex，RISC）漸漸得到了重視.RISC通過與特定RNA的結合調節基因表達，其核心組成成分是AGO蛋白，它是一組特定作用于miRNA和小干擾RNA的RNA結合蛋白家族.因此，AGO很可能成為下一個ceRNA，并在腫瘤調節中發揮重要作用，這是未來研究的方向之一.

ceRNA在腫瘤的臨床應用也是另一個未來的研究方向.腫瘤單個重要節點（主要為抑癌基因，如PTEN）的ceRNA水平的顯著變化會使其表達發生改變，部分情況下將導致腫瘤的發生，所以ceRNA有作為腫瘤標志物來進行早期診斷及定位的潛力.同樣地，ceRNA網絡對腫瘤具有更為廣泛而重要的調控作用，因而可利用ceRNA網絡中的重要節點作為腫瘤診斷的標志物，乃至治療的靶點.

然而，ceRNA學說在腫瘤研究中取得較大進展的同時，也引發了一系列問題與爭議［49］.首先在實驗操作層面，許多實驗是在過表達miRNA（如使用轉染寡核苷酸抑制劑）的基礎上研究ceRNA的作用.因為這些物質表達水平遠遠超出了生理范圍，實驗人員很可能過高估計ceRNA的潛在活性，在生理條件下ceRNA能否繼續發揮如此顯著的作用還有待進一步研究證實.其次，ceRNA僅僅是RNA調節的一種（RNA?miRNA），此外還存在著線線關系（lincRNA?lincRNA）等調節方式，更多作用關系的探索以及效能橫向比較仍需深入研究.最后，ceRNA最終只能對轉錄物水平進行調控，而如mRNA除了可作為ceRNA外，更是能夠通過翻譯在蛋白水平調控，對生理功能可以造成直接影響.相較之下，前者對于機體的影響似乎更為有限，ceRNA功能是否被過度夸大存在爭議.

總體而言，ceRNA假說為miRNA、蛋白編碼基因與非編碼基因間的調控提供了一種新的機制.近幾年的研究也不斷驗證著這個假說.盡管關于ceRNA功能是否被夸大的爭議仍未得到解決，但目前關于ceRNA的組成、活性影響因素、功能機制等方面的研究不斷取得進展，ceRNA假說的內容也進一步得到補充，尤其與腫瘤相關的研究［50］表明，ceRNA與癌癥相關基因一同扮演著重要的角色.ceRNA在臨床腫瘤診斷與治療方面具有重要前景，這很可能是ceR?NA的下一個熱點問題，相關研究有待進一步開展.

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FunctionsandmechanismsofceRNAin tumor

WANGZi-Yuan1，2，FUZhao-Yue1，2，ZHANGJin-Peng1，2，ZHANG Zhe1，2，ZHENG Zhuo-Ju1，2，JIANG Dong-Bo1，YANG Kun11Department of Immunology，2Brigade of Cadet，The Fourth Mili?tary Medical University，Xi’an 710032，China

Competing endogenous RNAs（ceRNAs）are tran?scripts that can regulate each other by competing for shared miR?NAs with microRNA（miRNA）response elements（MREs）and this mechanism is known as“ceRNAs”hypothesis.Given that any transcripts harbouring MREs can theoretically function as ceR?NAs，ceRNAs theory plays an important role in coordinating dis?ease pathogenesis，especially in tumor research.In this review，we introduce the mechanisms and molecular bases of ceRNA and ceRNAs networks，discuss their roles in the pathogenesis of tumor.In addition，we discuss the limitation of recent ceRNAs hy?pothesis，possible direction and clinical application.

competing endogenous RNA（ceRNA）；competitive endogenous RNAs networks（ceRNETs）；tumor；microRNA（miRNA）；microRNA response ele?ments（MREs）

R730.43

A

2017－08－09；接受日期：2017－08－14

國家自然科學基金面上項目（81171977）；青年項目（31500614）

王子源.E?mail：1969486236＠qq.com

楊 琨.博士，教授，博導.E?mail：yangkunkun＠fmmu.edu.cn姜東伯（共同通訊作者）.E?mail：superjames1991＠foxmail.com

2095?6894（2017）10?71?06