睡眠障礙對免疫系統及疾病影響的研究進展

楊 冀，于卉影 （沈陽軍區總醫院醫學實驗科，遼寧沈陽110016）

睡眠障礙對免疫系統及疾病影響的研究進展

楊 冀，于卉影 （沈陽軍區總醫院醫學實驗科，遼寧沈陽110016）

由于受到睡眠問題困擾的人群逐年增加，因此睡眠與健康問題受到了越來越多的關注.睡眠在免疫系統調控中發揮著重要的作用.夜間睡眠期間，一些免疫細胞（如適應性免疫細胞）的數量和促炎性細胞因子水平達到峰值，而具有直接效應功能的細胞（如NK細胞）和抗炎性細胞因子水平在日間覺醒時達到峰值.而睡眠破壞后，免疫細胞數量和活性降低以及炎癥激活，引起免疫防御功能下降，從而導致感染性疾病患病風險增加、疫苗保護作用降低，以及心血管疾病、代謝性疾病和癌癥的發病率增加.本文就睡眠障礙對免疫功能和疾病影響的研究進展作一綜述，提出通過改善睡眠，恢復機體免疫功能，進而預防和控制相關疾病的發生.

睡眠；睡眠障礙；免疫系統；疾病

0 前言

睡眠是機體消除疲勞所需的一種全休息的狀態和中樞神經系統主動產生神經調節的過程，一些研究表明睡眠可以直接參與，或通過對神經系統和神經內分泌系統的影響間接參與對免疫系統的調節.與睡眠?覺醒周期一樣，機體的免疫系統有一定的節律性［1－2］.睡眠遭到破壞后，機體內分泌失調，免疫系統平衡改變，包括外周血中免疫細胞數量和細胞因子水平發生變化，導致免疫防御功能降低，機體病原體易感染性增加［3］.動物模型研究［4］顯示，在敗血癥模型中，睡眠剝奪小鼠的死亡率明顯增加，這種影響通常歸因于宿主對病原體的防御機制的失敗.此外，對流感病毒免疫接種后的小鼠進行睡眠剝奪，再次接觸病毒時小鼠不能將其肺中病毒進行清除［5］.除了感染性疾病患病風險增加外，睡眠破壞還可以導致疫苗效用減弱，影響心血管疾病（冠心病、高血壓、腦卒中）、代謝性疾病（肥胖和糖尿病）和癌癥的發生和進展，及抑郁癥的發病.此外，在流行病學研究［6］中已經觀察到死亡率與睡眠持續時間之間的關聯，每天睡眠時間＜4 h或＞10 h，冠心病和高血壓的全因死亡率增加1.5～2倍.因此，認為睡眠在維持機體正常免疫功能和健康狀況中扮演著調解者的角色.

1 夜間睡眠在免疫調節中具有穩態的作用

地球上幾乎所有的生命都暴露于24 h的晝夜周期中，這種周期的變換導致了生物體由細胞自主生物鐘驅動的晝夜節律的演變，使得生物體能夠預測并適應其環境的變化.人類晝夜節律由神經系統主時鐘，下丘腦上的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）和包括免疫細胞在內的存在于所有細胞中的外周時鐘所控制［7］.

固有免疫系統和適應性免疫系統也受主時鐘和外周時鐘的控制，一些免疫參數呈現節律性的變化，其中包括外周血細胞數或外周器官免疫細胞數，以及免疫細胞發育、遷移、增殖和應答等［2］.夜間睡眠中，機體外周血白細胞、粒細胞、單核細胞以及主要淋巴細胞亞群包括輔助性T細胞（CD4＋）、細胞毒性T細胞（CD8＋）和B細胞（CD19＋），在傍晚或深夜達到最大值，然后逐漸下降，在清晨達到最低值［8］.同時，T細胞產生白細胞介素?2（interleukin?2，IL?2）及干擾素?γ（interferon?γ，IFN?γ）等Th1型細胞因子水平增加［9－10］，而單核細胞分泌白細胞介素?10（interleukin?10，IL?10）和白細胞介素?4（interleukin?4，IL?4）等Th2型細胞因子水平下降［11］，在慢波睡眠（slow?wave sleep，SWS）期間，上述細胞因子水平變化尤其顯著，從而有利于Th1/Th2平衡向Th1偏移，細胞免疫增強.此外，成熟抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）主要前體細胞分泌白細胞介素?12（interleukin?12，IL?12）水平增強［8］，IL?12是誘導Th1型適應性免疫應答的關鍵細胞因子.總體來看，夜間睡眠促進免疫應答向Th1型免疫應答（IFN?γ優勢）偏移，在03：00左右或延遲至06：30 Th1型細胞因子水平達到峰值［12］.

固有免疫系統中，自然殺傷（natural killer，NK）細胞是機體抗感染和抗腫瘤的第一道天然防線，其夜間活性的增加依賴于睡眠.外周血NK細胞數量和NK細胞活性在夜間早期階段為最低值，上午達到最大值.與正常睡眠人群比較，睡眠不足人群的NK細胞殺傷活性下降約四分之一［13］.在19：00和05：00時，循環外周血中白細胞介素?6（interleukin?6，IL?6）濃度會呈現兩個峰，這種波動似乎是由晝夜節律驅動［14］.當睡眠剝奪時，IL?6的夜間增加延遲，并且整夜睡眠剝奪可導致IL?6增加程度大約減少50%［15］.

人類夜間睡眠期間，兩個應激系統，即下丘腦?垂體?腎上腺（hypothalamic?hypophyseal?adrenal，HPA）軸和交感神經系統（sympathetic nervous system，SNS）活性明顯下調，并參與適應性免疫和固有免疫的調節.睡眠期間外周血皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素水平的降低，而促進生長和分化的激素水平急劇增加，如垂體生長激素、泌乳素和瘦素及松果體激素褪黑等［16］.盡管這些激素來自不同的細胞，但它們對免疫系統發揮協同作用，維持免疫細胞活化、增殖、分化和促炎性細胞因子如白細胞介素?1（interleukin?1，IL?1）、IL?12、腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α，TNF?α）及Th1型細胞因子如IFN?γ的產生［17］.而皮質醇和兒茶酚胺則以抗炎的方式抑制這些免疫功能，如INF?γ/IL?10比值的最大值出現在清晨，與血皮質醇濃度呈正相關，與褪黑素水平呈負相關［12］.總之，夜間睡眠支持適應性免疫，特別是在夜間的早期階段當SWS占主導地位時，即休息早期觸發促炎細胞因子的產生，其中Th1細胞主要通過釋放IFN?γ來提高其對細胞內病毒和細菌的應答及輔助細胞免疫應答，包括巨噬細胞活化和抗原呈遞.而夜間快速眼動睡眠（rapid eye movement sleep，REM）盛行時，免疫系統通過Th2型免疫應答進行負調控，調節Th1/Th2平衡.

睡眠?覺醒周期“嵌合”在晝夜節律中，被視為晝夜節律系統最顯著的表現.睡眠剝奪后，睡眠?覺醒的節律性被打亂，引起免疫系統發生改變.急性睡眠剝奪（一夜睡眠剝奪）后，受試者外周血白細胞、中性粒細胞和NK細胞的數量增加，同時NK細胞活性暫時性增加［18］，并且還觀察到脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）/Toll樣受體4（Toll?like receptors?4，TLR?4）介導的單核細胞產生IL?6和/或INF?α增加［19］；一夜睡眠片段化后，機體對于急性應激表現為淋巴細胞的流動性短暫增強，提示短期睡眠結構的改變可以引起運動導致的免疫監視作用的提高［20］.基于上述研究，推測急性睡眠剝奪可能引起機體暫時性的免疫激活，但是其具體機制尚不明確.

然而，在實驗性長期慢性睡眠剝奪受試者外周血中CD16＋、CD56＋和CD57＋NK細胞數量減少并且細胞活性降低，T細胞產生IL?2和單核細胞產生IL?12水平下降，IL?2/IL?4比值降低［21］.慢性失眠癥患者外周血CD3＋、CD4＋和CD8＋T細胞數量下降，IFN?γ/IL?10比值低［22］.同樣，長期進行輪班工作人群也表現為外周血NK細胞活性和NK細胞數量降低.以上研究結果說明長期睡眠剝奪，導致外周血一些免疫細胞亞群的細胞數量下降，Th1/Th2平衡向Th2反應偏移.此外，睡眠剝奪除了可造成淋巴細胞亞群和細胞因子水平的改變，還導致IgG和某些補體（如C3）水平下降，這種趨勢隨睡眠剝奪時間的延長而更加顯著［23］.如在輪班工作者中，匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分越高（表示總體睡眠質量越差），外周血IgG、IgM及IL?2的水平越低，且呈負相關［24］.另外，動物研究同樣顯示慢性睡眠剝奪導致小鼠脾重量減輕，抗BSA特異性抗體分泌量下降，外周血中CD3＋T細胞、CD4＋T細胞和CD8＋T細胞，以及脾中的B細胞、NK和NKT細胞數量下降，NK和NKT細胞殺傷活性降低，推測這種殺傷功能的減弱可能由糖皮質激素誘導腎上腺素能受體β2（β2?adrenergic receptor，β2?AR）表達增加介導的［25－27］.綜上，研究結果表明，睡眠剝奪后機體免疫系統功能下降，并且睡眠質量越差或剝奪時間越長對免疫系統的影響越大.

2 睡眠障礙與疾病

2.1 感染與疫苗保護性前文已提到，在動物實驗中，睡眠剝奪可以破壞宿主對病原體的免疫防御機制，造成動物機體免疫系統不能清除體內的病原體，從而導致感染性疾病的發生.人類流行病學證據也表明睡眠時間短與感染性疾病風險有關.2001～2005年美國進行了一項關于護士睡眠時間與肺炎發生風險的隊列研究［28］，該研究涉及56 000多名健康護士.研究發現，睡眠時間短（＜5 h）及睡眠不足或睡眠過多（＞9 h）的肺炎患病風險分別為1.39（95%；1.06?1.82）和1.38（95%；1.04?1.84）.Cohen等［29］發現自我睡眠報告睡眠時間短和睡眠片段化與普通感冒易感性相關.在一項比較睡眠障礙人群和健康人群暴露于鼻病毒后感染發生風險的實驗性研究［30］中，通過脈搏監測儀觀察到，與睡眠不足6 h的人群相比，睡眠時間超過7 h人群的普通感冒發病風險為其四分之一.值得注意的是，睡眠障礙除了增加急性傳染病患病風險外，還對慢性感染有一定的影響，如人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染［31］，但是影響的結局還不為人所知.

關于睡眠障礙對疫苗免疫應答影響的觀察最初主要來自于動物研究，與正常睡眠小鼠相比，睡眠被剝奪小鼠機體對流感病毒的清除速度減慢［32］.之后在一些關于人類的睡眠與疫苗免疫應答的觀察性研究中發現，自然睡眠障礙與幾種疫苗的免疫應答幅度減少有關，Prather等［33］發現中年人睡眠時間短與乙肝疫苗接種保護的可能性下降密切相關.值得注意的是，即使給予三倍劑量以及六個月的輔助劑量的疫苗，這種睡眠障礙的消極影響仍持續存在.同樣，與保持正常睡眠時間的人相比，夜間部分睡眠喪失人群在甲型流感疫苗［34］和甲肝疫苗［35］接種后，血清中特異性抗體降低.此外，睡眠缺失影響可持續長達一年，表現為抗原特異性輔助性T細胞的頻率降低以及抗原特異性免疫球蛋白G1降低［36］.

臨床觀察發現心理應激反應如抑郁和焦慮也可引起睡眠障礙，因此有一些關于心理應激和睡眠障礙與疫苗反應之間聯系的研究.如Miller等［37］發現睡眠時間少與流感疫苗抗體應答降低有關，同時日常心理壓力增加也是引起流感疫苗應答降低的原因之一.同樣，Pressman等［38］發現孤獨感和睡眠效率差與流感疫苗抗體應答下降有關.老齡和抑郁狀態導致的睡眠時間縮短，與疫苗病毒特異性免疫應答減弱及患帶狀皰疹和流感風險增加相關.

總之，這些實驗和前瞻性觀察結果表明，睡眠時間的變化降低了標準臨床疫苗提供的免疫保護作用，并提示睡眠時間短可能通過增加機體對病毒病原體的易感性和/或加重癥狀表現程度來增加感染性疾病患病風險的可能性.

2.2 炎癥實驗性睡眠剝奪中，顯示連續幾夜部分睡眠障礙可引起血漿中C反應蛋白（C?reactive protein，CRP）和IL?6大量增加［39］.短期的睡眠限制引起男性和女性的血漿IL?6水平增加，而血漿中TNF?α、IL?1β和IL?17水平的增加僅見于男性睡眠障礙人群，即使恢復睡眠后，這種增加仍然存在［40－41］.然而，當睡眠限制和睡眠片段化僅限于1～2夜時［42］或睡眠限制后給予午睡或延長睡眠時間［43］，循環中炎性標記物水平不發生改變.但是，相比沒有潛在睡眠困難人群，易患慢性睡眠障礙人群中，即使一夜的睡眠剝奪仍出現IL?6和TNF?α水平增加，進而觸發機體炎性激活［44］.

關于失眠與CRP水平之間關系的流行病學研究結果則不盡相同.來自挪威一項健康研究發現校正心血管危險因素后失眠癥狀與CRP水平變化無顯著相關性［45］.而芬蘭一項研究［46］顯示中重度失眠僅與男性CRP水平升高相關，與女性關系不大.然而，美國國家健康和營養調查（National Health and Nutrition Ex?amination Survey，NHANES）最近的調查結果表明，失眠癥與無恢復精神效果的睡眠人群（包括男性和女性）的血漿CRP水平均升高，且與前者相比，無恢復精神效果的睡眠人群外周血CRP水平更高，關聯強度越大［47］.

2.3 其它疾病一項前瞻性研究［48－49］表明，睡眠時間不足5 h和睡眠時間過長都可增加心血管疾病的患病風險.已知炎癥在介導動脈粥樣硬化發生、發展的各個階段都起著重要作用［50］.有證據［51］表明，急性冠脈綜合征的潛在發病風險以及動脈粥樣硬化并發癥的發生風險與高水平的CRP有關.此外，抑郁癥也是心血管疾病的危險因素之一［52］.研究［53］表明，睡眠障礙可以加重抑郁癥，抑郁癥程度與高血壓發病率和心血管疾病的死亡率增加有關.

睡眠影響葡萄糖代謝.睡眠片段化可以引起機體胰島素敏感性和葡萄糖自身代謝效能降低［54］.流行病學研究展示了睡眠持續時間與抗胰島素耐受性和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）風險之間的關系，并且通過實驗性睡眠限制研究證實它們之間的因果關系.失眠、睡眠時間短或睡眠時間過長都可以導致T2DM的風險增加［55－56］.此外，研究［57］還顯示肥胖在睡眠時間短、睡眠質量差人群的發生率高于無睡眠障礙的人群.

睡眠時間短或質量差還可以導致癌癥的患病風險增加.睡眠時間影響罹患乳腺癌的風險，可能是通過影響外周血褪黑素的水平來介導的.與平均睡眠時間少的女性相比，睡眠時間為9 h的婦女乳腺癌患病風險降低，但與睡眠功能不全或質量無關.兩項前瞻性隊列研究的結果提供了對于長時間睡眠者乳腺癌患病風險降低的一些初步支持證據，但其他流行病學證據表明睡眠時間過長或睡眠時間短均增加乳腺癌死亡率.此外，一些研究認為炎癥在癌癥發病和復發中也發揮著重要的作用.CRP及其他炎癥標志物水平升高與某些癌癥死亡率有關，特別是男性肺癌、大腸癌、肝癌、前列腺癌患者，其他數據還顯示，炎癥與其他因素相互作用能夠增加乳腺癌以及肺癌的發病率［58－59］，并且認為炎癥似乎是預測乳腺癌預后復發的一個因素［60］.上述研究結果顯示，睡眠通過改變炎癥水平影響心血管疾病和癌癥的發病率，還可以通過調節機體糖代謝影響T2DM的發病和肥胖的發生.

3 結語

早在2012年，世界衛生組織調查數據顯示，中國睡眠障礙人群比例為38%，高于世界27%的平均水平.睡眠時間短或睡眠質量差通過多種途徑影響人類健康，例如增加2型糖尿病、上呼吸道感染、心血管疾病、癌癥的患病風險和全因死亡率，這些健康問題與睡眠障礙對免疫功能的影響密切相關.隨著關于睡眠對疾病影響的生物學機制研究投入的增加，可以更好地了解睡眠障礙對機體免疫系統的影響，以及這種影響對健康產生的負面作用.證據表明，睡眠障礙是一種可改變的危險因素，行為療法對緩解失眠有長期持續良好的效果.行為療法聯合藥物治療老年失眠障礙優于單獨藥物治療效果，且血漿中IL?1，IL?6，TNF?α和皮質醇水平下降更加明顯［61］.與對照組相比，給予行為療法的晚期胃癌患者外周血IL?12水平增加，IL?10水平下降［62］.因此，通過糾正睡眠障礙有望恢復或增強機體免疫系統功能，從而加強對感染、炎癥和其他一些疾病的控制與治療，達到預防和降低相關疾病發病風險的目的.

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Research progress in the effect of sleep disorder on immune-related response and diseases

YANG Ji，YU Hui-Ying
Department ofExperimentalMedicine，GeneralHospitalof Shenyang Military Area Command，Shenyang 110016，China

As rising prevalence of sleep disorder，the relation between sleep and heath has become a global issue and attracted public attention.Evidence shows that sleep plays an important role in regulating immune system function.The levels of adaptive immune cell and proinflammatory cytokine are maximal during nocturnal sleep，while the volumes of immune effector cells，for example natural killer cell and anti?inflammatory cytokines reachs their peak during awake period.Thus sleep deprivation causes the decreased immune cell population and activity as well as the acti?vation of inflammation，which impairs immune defense function.Subsequently，sleep deprivation decreases vaccine effect and increases the risks of multiple diseases such as infectious disease，cardiovascular disease，metabolic disease and cancer.Here，we reviewed the research progresses in the effect of sleep disorder on immune?related disease，and proposed that improving sleep may restore the immune fuction，thereby prevent and control the occur?rence of related diseases.

sleep；sleep disorders；immune system；disease

R392

A

2017－09－06；接受日期：2017－09－24

遼寧省自然科學基金（201602801）

楊 冀.碩士.研究方向：腫瘤免疫治療.E?mail：imyj＿903＠163.com

于卉影.博士，副主任醫師，副教授.研究方向：腫瘤免疫治療.E?mail：hyingy＠sina.com

2095?6894（2017）10?66?05